朊病毒複製的具體原理是什麼？

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從PrP到PrPSc，朊病毒的感染性來源於什麼？有人說是因為PrPSc和PrP有相同的基因序列，但我覺得這個並沒有正面回答出來，我覺得是因為某些蛋白質的特殊空間形態會使普通蛋白質具有傳染性。

處女答。

鹵煮問的這個問題最勉強夠格的回答也得是一篇小的review了，上學期因為學校布置也確實寫過一篇，不過相關的資料其實很好搜索，試一下谷歌prion propagation mechanism或者replication mechanism。

朊病毒其本質目前公認為是一種摺疊錯誤的蛋白質，其三維結構尚沒有公認結論，但是其序列貌似已經比較清楚，其中不存在任何遺傳物質。證據是在Alper et al., 1967這個實驗中，用破壞核酸的手段處理PrPSc，發現其結構不但沒有遭到破壞且傳染性也沒有受到影響。因為這是個很牛逼的東西，這種摺疊異常的蛋白質具有高度的穩定性，不會被消化，很難被生物體破壞。其實PrP這個縮寫就是源自於「protease resistant protein」 - 對蛋白酶有抵抗力的蛋白質。Sc源自於Scrapie，羊瘙癢症，是一種退化性的神經性疾病。順帶一提，朊病毒的正常摺疊形態是正常存在於動物之中的。目前對於這種逆天的摺疊形態為何出現還不是很清楚，但有很多假說。

目前對於其複製機制的主流理論是「seeding-nucleation」，暫且就翻譯成「成核原理」吧。這個「成核現象」所說的是，正常的朊蛋白PrPC由於一些原因摺疊方式產生變化，轉化為了具有感染性的PrPSc，PrPSc誘導正常的PrPC改變摺疊態成為PrPSc，與其相疊（感謝 @王立運指出） ，PrPSc具有自身聚集成核的特性，在有初始的PrPSc核出現之後如下圖這個過程大大提速（被認為是催化效應），進一步出現PrPSc延展而成的長纖維，最後長纖維累積形成能夠被染色在顯微鏡下觀察到的Amloid沉澱。

圖來自Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006)

至於為什麼PrPSc會自動聚集，Moreno-Gonzalez Soto, 2011提出在正常的PrPC多肽鏈中有親水（Hydrophilic）的部分被埋在中央，由於摺疊空間改變之後這個親水的部分暴露出來，由於吸引力具有同樣親水部分的PrPSc聚集在一起，這個聚集過程也是整個轉化過程中最慢的步驟。另外，Pike et al., 1993在離體實驗中成功穩定了非常初始的PrPSc核。這個成核原理相關的證據非常多，如Mallucci et al., 2003這個實驗里對沒有PrPC的老鼠給予PrPSc並沒有產生疾病的癥狀。

在中文網頁上看到相當多的資料把朊蛋白的複製機制解釋為朊蛋白逆轉錄自身，生成mRNA或DNA，再產生PrPSc，在英文網站上沒有很容易找到這方面的paper，可能是相當老的理論了。儘管如此，維基百科上還是有關於蛋白質唯一理論爭議的討論。科學總是如此，正面反面的證據總是同時存在。

這個理論還有很多的動力學證據支持如Collin et al., 2004，希望在此拋磚引玉，看到更多這方面的討論。

Reference:

Soto, C., Estrada, L. and Castilla, J. (2006) Amyloids,
prions and the inherent infectious nature of misfolded protein aggregates.
Trends in Biochemical Sciences 31(3): 150-155

Protein folding and protein folding diseases, in: Elliott,
W.H. and Elliott, D.C. (2009) Biochemistry and Molecular Biology 4th edn. New
York: Oxford University Press, p.397

Ines
Moreno-Gonzalez, Claudio Soto (2011). Misfolded protein aggregates: mechanisms,
structures and potential for disease transmission. Seminars in Cell
Developmental Biology 22 (2011) 482-487

Joseph T. Jerrett and Peter T. Lansbury, Jr. Seeding 「One-Dimensional
Crystallization」 of Amyloid: A Pathogenic Mechanism in Alzheimer』s Disease and
Scrapie? Cell, Vol. 73, 1055-1059, June 19, 1993

Aleksey
Lomakin, Doo Soo Chung, George B. Benedek, Daniel A. Kirschner, And David B.
Teplow. On the nucleation and growth of amyloid b -protein fibrils: Detection of nuclei and quantitation of rate
constants (Alzheimer disease /
fibrillogenesis/ light
scattering). Proc.
Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, pp. 1125–1129, February 1996 Biophysics

Sean R Collins, Adam
Douglass, Ronald D Vale, Jonathan S Weissman. Mechanism of Prion Propagation:
Amyloid Growth Occurs by Monomer Addition. September 21, 2004DOI: 10.1371/journal.pbio.0020321 PLoS BIOLOGY

蛋白質本身不會複製，說朊病毒的複製實際是指錯誤摺疊的prion（PrPSc）會誘導正常摺疊的prion（PrPC）形成錯誤摺疊形式（PrPSc）。正常摺疊的prion的三維結構很早之前就解析出來了（在RCSB Protein Data Bank里一搜一大堆），但是錯誤摺疊的prion的結構尚未解出來，不過根據PrPSc蛋白的二級結構組成已經有三維結構的預測模型

PrPC和PrPSc的一級結構（氨基酸序列）完全一樣，二級結構和三級結構有很大區別，PrPC變成PrPSc之後容易聚集，從而具有了抵抗蛋白酶水解的能力，並且不會被自身的免疫系統識別為異物，因此又躲開免疫系統的攻擊，所以得了這種病基本上就掛了。它的複製模式有很多假說，像這樣的：

（Kaeser，2001， Nature Rev. Mol. Cell Biol）

用高中生可以理解的話來講就是：如果把朊病毒比喻成一種酶，那麼這種酶可以催化人體內某種與該酶具有相同氨基酸序列的蛋白質變成這種酶。