治療老年痴呆症目前有什麼有效的方法？

老年痴呆症治療取得突破性進展，新型有效藥物將在歐美數月內上市。

朱麗安·摩爾在老年痴呆症題材的電影《依然愛麗絲》中飾演女主角，並在2015年憑此片榮獲第87屆奧斯卡獎。它從側面反映老年痴呆症在世界範圍內越來越受到人類的關注。

就像片中的女主角一樣，現今有150萬德國人有著同樣的經歷。全球約共有4400多萬名患者，是艾滋病患者的三倍。人類越長壽，患該病的幾率越大。

聯合國相關機構預測到2050年，該病患者數量將超過一億五千萬名。

人老了犯糊塗實際上是一種疾病，學名老年性痴呆，也稱阿爾茨海默。由德國精神科醫師及神經病理學家阿爾茨海默（Alois
Alzheimer）1906年發現，並以他名字命名。

它是最常見的一種神經系統退行性疾病，剝奪了人類智慧和個性，令朋友和家屬陷入絕望的境地。現在醫生只能使用少數藥物來減輕患者的病症，僅使病情頂多一年之內不再惡化。至今為止還沒有有效藥物能治癒該疾病。

蛋白質沉澱物是引起阿爾茲海默症的根本原因

那些在神經細胞內部和外部的有害蛋白分子破壞了神經細胞的基本功能。這種β澱粉樣蛋白是一種叫APP（澱粉樣前體蛋白）的大蛋白的一部分。在健康的大腦中，澱粉樣蛋白會被分解並消失。而在阿爾茲海默患者中，這種蛋白會堆積並沉澱為不同的形式。比如蛋白斑附著在神經細胞表面或延伸體上。

另一種形式是低聚物，它是神經細胞蛋白團。這些有害的分子附著在神經細胞間的接頭上，從而阻止了神經信號傳遞，破壞大腦的功能（見右圖）。

除了β澱粉樣蛋白之外，阿爾茲海默患者的神經細胞中還有一些別的有害蛋白，它們聚集在一起形成球狀纖維，破壞神經細胞的正常功能。

這種蛋白是微管的組成部分，它是細胞內類似於營養物的傳輸和支撐系統的組成部分。該蛋白通過從傳輸管中剝離而聚集，從而使神經細胞的衍生物得不到營養而導致神經細胞的死亡。

至今為止老年痴呆症是無法治癒的，目前市面上的常規藥物，例如多奈哌齊（Donepezil），利斯的明（Rivastigmin）或者加蘭他敏（Galantamin）等，是在20年前研發出來的，它們主要作用於大腦的傳輸媒介（Acetylcholin或Glutamat），協助日趨減少的健康的神經細胞間交流溝通，但這些藥物只能緩解阿爾茲海默病的癥狀，藥效很短，不能控制病情的發展。現在為止還沒有藥物能永久停止患者的腦萎縮。

如今經過多番周折，該病的治療研究取得長足進步：在40年前，科學家發現通過刺激人體白血細胞能產生防禦分子，發明者因此榮獲諾貝爾獎。其他研究人員運用該原理，研發出治療癌症、風濕和過敏的抗體，一些分子抗體如今作為藥物也獲准上市。

美國禮來製藥公司和德國百健生物技術公司為阿爾茲海默症患者帶來了新希望。新藥物是使這些有害的蛋白分子暴露在人體免疫系統中，使病情不再惡化。這兩種藥物是：Solanezumab和Adecanumab。

1. Solanezumab能夠幫助阿爾茨海默症患者

美國禮來公司的藥物Solanezumab，簡稱「索拉」，能夠溶解大腦中的蛋白斑。抗體進入血液後，攻擊致病蛋白β澱粉樣蛋白系統。因此，研究人員希望索拉能停止或至少延緩阿爾茲海默癥狀。

在2015年華盛頓國際阿爾茲海默症會議上，禮來公司的研究人員提供了新研究的初期成果。實際上，該集團擴大了其正在進行的兩個研究。共有1322名患者參加了為期兩年的試驗。

一組參與者從試驗啟動就開始服用藥物，而另一組則在18個月之後。無論是醫生還是參與研究的阿爾茲海默症患者都不知道服用的是安慰劑還是索拉，俗稱「雙盲測試」。

那些延後服用索拉的患者，比全程接受藥物治療的那組治療效果偏低。試驗證明Solanezumab可以延緩病情的發展。

甚至在52周之後，那些延後服用藥物的參與者也無法達到全程服用藥物患者的療效。研究的所有參與者都能很好地適應藥物，研究人員也沒有發現該藥物任何安全缺陷。

南加州大學阿爾茲海默症療法研究所所長保羅·艾森表示：「這些研究結果再次確認Solanezumab在阿爾茲海默症早期比晚期治療效果好」。研究結果也發表在《阿爾茲海默症：轉化研究和臨床調查》雜誌上。

在2016年2月最新發表的針對輕中度的1300名患者的研究數據中，其中有一半患者接受了Solanezumab治療，經過一年半的治療，他們的思維和運動功能比對照組患者在病情緩解方面有明顯效果。藥物副作用在可接受範圍內。

2. Aducanumab可能對阿爾茲海默症患者有幫助

在阿爾茲海默症治療方面的另一重大的進展是發現了Aducanumab。該藥物機制與Solanezumab相似：抗體溶解大腦中致病的β澱粉樣蛋白。

針對166名70-74歲阿爾茲海默症患者的研究報告刊登在2015年6月的《健康管理》期刊上。該研究主要對參與者進行藥效測試。

研究人員把參與者分成五組來進行為期一年多的觀察。其中一組使用安慰劑，其餘組使用不同劑量的Aducanumab藥物治療。26周以後參與者大腦中的β澱粉樣蛋白減少。53周後，使用3,6和10mg/kg的各組參與者的大腦沉積物均顯著減少。該研究參與者的精神恢復還沒這麼快。因每組研究參與者的數量較少，其研究結果暫時無法適用於所有的阿爾茲海默症患者。

在2015年華盛頓國際阿爾茲海默症會議上，百健公司公布了對早期阿爾茲海默症患者治療的最新研究結果。該項研究的患者服用6mg/ kg劑量的藥物超過54周，在控制阿爾茲海默症相關沉澱物的同時，其副作用如腦腫脹，與其它相似劑量的藥物基本一致。

多年從事該藥物研究的蘇黎世大學再生醫學研究所主任羅傑·尼奇在2015年3月雅典醫學大會上介紹最新的研究數據。Aducanumab藥物在短短一年之內能幾乎清除完阿爾茨海默氏症患者大腦中所有的澱粉樣蛋白沉積。當這些有害的蛋白沉積物在治療中溶解後，從而使患者病情處於穩定狀態。

尼奇團隊從1000名健康老人的血樣中提取了所謂的記憶B分子，這類分子具有早期感染和病態蛋白的所有免疫記憶。他們從B分子中讀取基因信息，有目的對部分進行克隆。

現在需要確認的是，什麼樣的患者需要多少劑量。患者只需每月注射一次Aducanumab，如果大腦中沉澱物溶解，屆時只需每三個月注射低劑量的藥物。

最新的藥物把有害的分子從大腦中分離。患者一般通過注射獲得的由生物科技製造的抗體，會附著在β澱粉樣蛋白分子上，人體自身的免疫系統會識別這些蛋白分子並把它們從大腦中清除。從而使原來阻斷的神經接頭重新開始工作，把有害的蛋白斑和蛋白團消滅。

百健公司計劃在2015年秋季開始第三期藥物測試。全球共有2600多名患者參與兩組對比性研究。其中德國的患者和專家參與的人數眾多。結果將在今年的恰當時間公布。

該研究的參與者都是早期阿爾茲海默症患者。梅爾根斯醫生解釋道，患者和醫生對該項測試抱有極大的興趣。

據百健公司的醫療主任馬蒂亞斯·梅爾根斯分析，其副作用對大多數研究參與者很小，不會危害健康。「第一階段的測試目的是檢查藥物的安全性和耐受性。Aducanumab沒有任何的缺陷。」

該藥物據稱是非常有前景的，葯管局特許百健公司跳過第二階段的試驗。「因為Aducanumab不僅能治療阿爾茲海默的各種癥狀，還能從根源上解決問題。」梅爾根斯醫生解釋道。

如果第3期測試成功，該葯將會儘快獲准進入市場。

禮來公司和百健公司都希望儘快獲得阿爾茲海默症藥物批准。其他較大的製藥巨頭如瑞士霍夫曼羅素公司也在測試Crenezumab 和Gantenerumab抗體。專家猜測在這四種藥物中，Solanezumab進展最快，可能最先獲准上市。

瑞士羅素公司寄予希望的是Crenezumab，該藥物測試在哥倫比亞進行的。200名哥倫比亞的基因攜帶者每兩個星期服用該藥物。另外的100人服用一種安慰劑。參與者定期做認知測試，他們的血液用作阿爾茲海默的生物標記檢查。第一批測試結果將在2018年公布。

新的研究動態

德國哥廷根大學醫學院的分子精神病學系托馬斯·拜爾教授研發出一種序列號為NT4X的抗體，據說能夠靶向治療阿爾茲海默患者大腦受損的蛋白變體。目前該項目由英國一個國家研究機構來贊助。

一種普遍適用的針劑或片劑也許不會馬上出現，但在不久之後，極有可能市場上會出現針對不同疾病階段的一系列抗體。

鑒於老年痴呆症治療取得突破性進展，德國媒體採訪了現任德國神經退化疾病中心發言人，德國慕尼黑大學的生物化學教授，現年55歲的哈斯，他因發現了大腦中釋放出有毒澱粉樣蛋白的重要機制，榮獲2002年德意志研究聯合會的萊布尼茨獎。

採訪內容摘錄如下：

有很多關於阿爾茨海默的治療研究都失敗了，但從2015年開始就有一些抗體藥物能使這個可怕的疾病在早期階段得到控制。這意味著將會有突破性的進展嗎？

哈斯：突破性，我經常迴避這個詞。原因是這會產生過多的期望從而導致失望，應該避免這個詞。最新的數據證明，我們的研究方向是正確的。如果在早期使用一些藥物的話，是可以控制住老年痴呆症的。

您為何這麼樂觀？

哈斯：三種不同的數據都分別顯示出：針對澱粉樣蛋白抗體治療，能夠穩定阿爾茲海默症患者的精神狀態。這種澱粉樣蛋白沉澱物極有可能是引起神經細胞損傷的原因。使用越多的抗體，記憶缺失就會更有效地得到延緩，通過熱成像也證明了這種結果。從這點看是非常樂觀的。

您當時很驚訝嗎？

哈斯：儘管我早有預期，但還是有點驚訝。世界各地的同行們都挺震驚的。

為什麼最新的研究比以前更有成效？現在的藥物比以前更好嗎？

哈斯：醫藥公司是這麼認為的，但我認為這是一種營銷的策略。最近幾年的方法沒有什麼改變。現在的治療藥物都是在實驗室培植的抗體，它們將附著在有毒的澱粉樣蛋白上，從而由體內自身的吞噬細胞來消滅這些澱粉樣蛋白。儘管不同的抗體之間有些區別，但作用原理是一樣的。

這些抗體就像在垃圾場里插上的紅旗，顯示垃圾該清理的位置嗎？

哈斯：對，很形象。它們引導吞噬細胞來清理澱粉樣蛋白沉澱物，並把它們分解成無害的微小的部分。這個過程相當快，進行動物實驗時在顯微鏡下就能觀察到。

在早期研究中，雖然這些抗體溶解了患者大腦中的澱粉樣蛋白斑，但是沒有制止住他們病情的發展？

哈斯：是的。當初得出的結論是澱粉樣蛋白不是老年痴呆症的原因，這是一個巨大的錯誤！這引起了學術界多年關於病情緣由的完全不必要的爭論，導致所有研究在臨床上沒有取得任何進展。但是科學研究繼續推進，大家很快就意識到錯誤在什麼地方。

到底是因為什麼呢？

哈斯：患者接受治療的時間太晚了。他們在治療初期已經出現了明顯的老年痴呆癥狀，在這個時候他們的神經元受到不可挽救的損害或已經喪失，而喪失的神經細胞是不可替代的。

這意味著研究人員用正確的方法治療了錯誤的患者。

我們逐漸認識到，此疾病在出現初期癥狀的20-30年前就已經產生，而只有及早地治療才有可能控制住。

及早是什麼意思呢？

哈斯：適用該療法的患者需要特別仔細的挑選，他們不僅患有輕微的記憶障礙，而且還處在形成老年痴呆的過程中。當然這個時間點對於理想的治療來說還很難做出準確的定義，治療的目的是使這些患有輕微記憶障礙的患者穩定病情，同時也使正常獨立生活成為可能。

如果及時診斷需要提供哪些資料？

哈斯：現代成像檢查，又稱為正電子斷層掃描（簡稱PET）。或者通過腦脊液的生物標誌物也可以在阿爾茲海默初期癥狀顯現之前檢測出來。

這些藥物的作用在研究中能持續多長時間？

哈斯：按照目前的研究分析最少一年。

患者對新的療法承受能力如何？

哈斯：以前的療法會引起腦部炎症，與此相比現在的療法有顯著提高。但研究者現在只是做了短時間的藥物測試，還不知道使用五年或十年後的情況。

有沒有辦法徹底治癒阿爾茲海默症？

哈斯：這當然是一個比較高的目標，人們夢想可以用抗體給所有患者進行預防性的治療。當然也有人嘗試通過阻止澱粉狀蛋白形成來達到這個目的。澱粉樣蛋白是由兩種剪狀的酶從蛋白中生成的，再形成有毒的沉澱物。這種沉澱物可通過藥物進行清除，但是澱粉樣蛋白承接身體的基本功能特別是大腦，因此無法徹底阻止。

通過治療盡量減少澱粉樣蛋白的產生，具體有何作用，一個冰島的研究可以證明：醫學工作者發現有些家族在基因上對老年痴呆症有免疫作用，他們家族的成員精神方面非常健康，部分成員超過一百歲。

這種免疫作用能夠仿製嗎？

哈斯：幾年前出現了一種新的技術，可以有目的改變生殖細胞中的基因。

這聽起來像科幻小說？

哈斯：但這絕對是可行的。在人類細胞和動物實驗中已開始運用。我們可以按照冰島的家庭來匹配基因組，按此方法改變人類的細胞確實只產生較少的澱粉樣蛋白。但是這種改變是高風險的。對人類生殖細胞的實踐因為顯而易見的原因是禁止的。

9月21日是世界阿爾茨海默病日。

按最新統計數據，我國現有1000萬名老年痴呆症患者，人數位居世界第一，全球每4名患者中就有1個中國人。而在中國只有21%的患者得到了規範診斷，更令人擔心的是，痴呆還有了年輕化的趨勢：一般公認的發病年齡已由原來公認的65歲提前到了55歲，整整早了10年。 研究發現，中國女性患痴呆症的人數要比男性多得多。

國內目前沒有治療老年痴呆症的有效藥物，也有患者因為無葯可治而放棄治療。新葯的開發不僅需要長期技術沉澱積累，還需要有雄厚的資金，歐美類似的新葯從研發到上市，最少耗時5年以上，花費10-16億美元巨資！這是中國葯企所不能企及的。

歐美市場新葯的研發及上市給眾多中國患者帶來了一絲曙光。根據德國媒體估計，Aducanumab和Solanezumab的第三期測試將會在今年公布樂觀的結果，正式上市將指日可待。

這個病迄今不能逆轉不能治癒，所有的治療都是圍繞儘可能保持好的生活質量。它的治療和護理是綜合性的，除了藥物，還需要職業治療師、社工等一起合作，也需要家人配合，說來話長，占坑慢慢答。