鹽酸在藥物里到底起什麼作用？

12-26

發現很多藥物的名稱都帶有鹽酸，如鹽酸偽麻黃鹼。。。

鹽酸XXX的藥物非常常見，隨手在馬丁代爾大藥典搜一下（hydrochloride），非常多啊（625種），考慮到有時候僅有Cl離子的時候，中文裡面還是翻譯為鹽酸XXX，（搜素chloride）會有691種。你去搜索中國藥典的網路版本時往往會提示你符合要求的太多了，無法顯示，所以去買葯的時候往往發現包裝盒上面很多鹽酸XXX藥物。
我來解釋下鹽酸為什麼加入到藥物中，將藥物製成鹽酸鹽，在藥學領域被稱為「成鹽」，即兩種離子狀態的分子通過離子鍵結合在一起，他往往能夠極大程度的改變藥物的物理化學性質。
Changing the salt, changing the drug
改變鹽型，改變藥物
1. 生物活性：主要考慮的是藥物代謝動力學（藥物吸收的程度和速度）和毒性，因為在藥物篩選階段最重要的是確定哪種化合物有效，不存在吸收的問題，毒性的考察也很少。但在藥物的開發階段，藥物的吸收就成為重要的影響因素了。
由於藥物的鹽酸鹽往往是各種鹽中溶解度很高的，氯離子往往完全沒有毒性（釋放速度太快當然也是會超過中毒劑量的，所以其實也不是越高越快越好的），因此常常被選中，特別針對於溶解度低的藥物。成鹽後還能改變藥物分子的微環境，使得藥物溶出改變。但成鹽後遠沒有只是簡單提高溶解度那麼簡單，成鹽後溶解過程複雜了許多，並且你也不知道到底哪個鹽的溶解度最高，生物活性最高（預測各種鹽的溶解度差異還是很難的）。
下圖來自諾華的Wei-qin Tong老師在Utah大學的PPT。適合藥學專業人士閱讀。
鹼性藥物的鹽（假設這個就是硫酸鹽）服下後到達胃部（pH 1-3，酸性）後，溶解一部分這部分在胃部吸收一部分後續在小腸繼續吸收。有部分藥物能夠和胃酸結合後生成鹽酸XXX，在酸性環境下，沉澱出來了，圖中還有另外的可能是生成的這些鹽酸鹽包裹了硫酸鹽藥物分子，但到了小腸（pH 5-7 ，中性）中又轉化為藥物分子自身，之後被吸收了。這一過程明顯受許多因素影響（胃排空時間，胃內的pH等）。

多謝 @丁吉陽提醒，我正好補充下鹽酸鹽常見的溶解度的曲線，只有在小於pHmax才能測得鹽酸鹽的溶解度，當pH較大時，你測得僅是鹼性藥物的溶解度，當然就很小了。
另外在這一圖中也展示了不同的鹽常常有不同的pHmax的溶解度，這也預示著你想要區分他們只能在酸性環境中區分他們的溶解度，簡單補充到這裡。

2. 物理化學穩定性，有些藥物自身的熔點很低，成為鹽之後，它的熔點會升高，這樣穩定性就會變好（常溫下降解速度下降，雜質的量就能夠減少）。另外物理穩定性也是很好玩的方面，有些藥物在固體情況下會隨著周圍的環境發生相互轉化，極端的是例子，同樣是碳，既可以是最硬的金剛石，還可以是超軟的石墨（多晶型現象）。藥物也會有這樣的轉變，藥物生產過程中的溫度、濕度、操作條件，甚至偶爾的雜質都會引起藥物分子的排布發生巨大變化，即發生了晶型的轉變，而不同晶型間的生物活性會存在差異，常常被舉例的就是Ritonavir的例子[1]（知道的請跳過）。1995年的Abbott Laboratories（雅培，多數人都是因為奶粉認識的吧）上市的藥物，但上市之後的1998年發現工廠里突然沒了原來的藥物的晶型，藥物變成了新的晶型！用於檢測質量的溶出實驗大量失敗，只好把藥品全部召回，等待解決問題後再上市，據稱損失了2億dollar（不僅錯失了市場，還包括巨大的聲譽損失）。但仔細看看鹽的多晶型報道就很少，不過鹽也有鹽的問題，往往在高濕度下潮解 (吸濕性 hygroscopicity) [2]

3. 易於放大生產，這點我想鹽酸鹽最佔優勢，鹽酸又便宜又方便，做起來最簡單，加進去就好。但有時候一些鹽酸鹽可能制不出來，可以通過改變溶劑的方法製備，有興趣可以讀讀我們組的文章[3][1].Chemburkar S R, Bauer J, Deming K, et al. Dealing with the impact of ritonavir polymorphs on the late stages of bulk drug process development[J]. Organic Process Research Development, 2000, 4(5): 413-417.
[2] Korn C, Balbach S. Compound selection for development–Is salt formation the ultimate answer? Experiences with an extended concept of the 「100mg approach」[J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2014, 57: 257-263.
[3]. Perumalla S R, Sun C C. Confused HCl: hydrogen chloride or hydrochloric acid?[J]. Chemistry-A European Journal, 2012, 18(21): 6462-6464.

只是作為鹽基存在，增加藥物的水溶性，利於藥物吸收。除鹽酸鹽外還有硫酸鹽（如硫酸慶大黴素）磷酸鹽（如磷酸可待因）

成鹽，增強生物鹼的穩定性

很多有機分子藥物存在水溶性不好的問題，水溶性不好同時會有吸收，代謝等問題。還有一些藥物由於穩定性的問題，原型藥物不易長時間保存。這裡面很多藥物含有鹼性基團，可以與鹽酸形成鹽類化合物，這樣解決了水溶性和穩定性的問題。另外，很多藥物可以帶有另外的幾種酸，如硫酸鹽，磷酸鹽，馬來酸鹽等，具體做成哪種鹽類，要看成鹽的效果決定。

增加溶解度，提高水溶性利於製劑，溶解吸收，增強藥物穩定性

多數藥物是有機物，有機物不易溶於水，又為共價鍵，所以不穩定，也不容易吸收。鹽酸是離子化合物，易溶於水，且其中的氫離子和氯離子都是人體及藥物是無害的，增加了藥物的穩定性和可吸收性。

主要是水溶性，根據生物膜的水溶性和酯溶性來設計藥物，當然一樣溶解性的更容易吸收。有些，比如說角膜，其上皮層是脂溶性，基質層和內皮層是水溶性，如果是角膜外用的話，要保證藥物有水溶性和脂溶性雙性。增加水溶性的話，其他的離子基團比方說硫酸根什麼的也很常見，脂溶性常見的有馬來酸根。有了相應的溶解性，藥物才能被更好地吸收和利用

穩定氨基，不然氮上的孤對電子太容易被氧化了。被氧化之後生成複雜的物質很有害。比如實驗室的苯胺一般轉化為鹽酸苯胺，能夠儲存更長時間。

生產成品的時候為了提高穩定性製成鹽的形態，而鹽酸鹽是最方便製作和收集的，鹽酸鹽溶解性好，而鹽酸主要成分低溫下就為氣態，只要一個低壓和較低的溫度就能把多餘的水分和酸全部去除，對於藥物提純收集的成本較低

主要是指有機鹼製成各種不同酸的鹽, 鹽酸鹽是其中一種. 作用很多, 比如其在水中的溶解性都會很大的提高, 其中一些的穩定性也會提高, 結晶性也會有變化. 總體而言是為了改善其藥物代謝學和藥物動力學的行為, 特別藥物的吸收, 最直觀的表現之一是"生物利用度"發生了改變.

1.根據藥物自身的理化性質，如果藥物自身水溶性不好影響吸收和療效，可以考慮成鹽增加其水溶性，促進吸收，這裡成鹽就可以考慮不同的酸，如馬來酸，富馬酸，酒石酸，鹽酸等。
2.如果藥物含有鹼性活化基團，穩定性不好，可以考慮成鹽，促進其穩定性。
3. 可以減少藥物刺激，降低毒性。
4.有些藥物成鹽後可能更有利於其結晶形成。