癌細胞的腦轉移是怎麼通過血腦屏障的？

12-26

看到姚貝娜去世的消息，想到了這個問題

摘抄的知乎talich老師的一個相關回答
感謝talich老師

癌症轉移，簡單的說就是癌細胞從原發腫瘤跑了出來，在其它地方又生根落戶了。

先說為什麼要研究癌症侵襲和轉移。

絕大部分癌症病人不會死於原發腫瘤。除非腫瘤長得過大，壓迫了重要器官，否則它就是難看點，活得不舒服。這就是為什麼腦瘤，不管是良性還是惡性，都那麼危險的原因。

而腫瘤擴散，會讓腫瘤出現在一些重要器官，比如腦，肝，骨，結果當然要致命的多。所以研究擴散的機理，對控制和治療癌症，至關重要。但可惜的是，至今我們對擴散的機制的了解還非常粗淺，大部分過程的細節還停留在假說和推測階段。不管下面說什麼，請牢記這一點。

找一個合適的圖還不容易，這個還算清楚，應該是 JP Thiery 在 Nature Review Cancer 2： 442－454， 2002 里的圖（我沒有原文，無法查證）

腫瘤和腫瘤不太一樣，上面給了以個最常見的腫瘤轉移的示意圖，針對的是上皮組織腫瘤。因為絕大部分腫瘤都是這個類別的，也算是最有代表性的轉移過程了，下面的說法，也以上皮組織腫瘤為默認對像。

腫瘤轉移的整個程，如上圖所示，稱為侵襲－轉移級聯過程（invasion-metastasis cascade），有幾個關鍵步驟：

1. 局部侵襲，突破基底膜，就是上圖中的 local invasion。一般來說，如果腫瘤不突基底膜，我們就叫它們良性腫瘤，突破了，就叫惡性腫瘤，或者癌症（cancer）。

2. 內滲，圖中的 intravasation，癌細胞進入血液或淋巴系統。

3. 外滲，圖中的 extravasation，癌細胞從血管進入周圍組織，形成微轉移（小於 2 毫米的病灶）。

4. 定植，圖中的 colonization，到這一步，形成可以檢查得到的轉移病灶，一般所指的癌症轉移達成。

一般來說，癌症確診時，會對病情給一個分級，一個常見的方法就是 TNM 系統，其中 T 就是局部侵襲的程度，比如良性惡性，腫瘤大小，N 是內滲程度，指被侵入的淋巴結個數，而 M 表示是否有轉移，就是定植這一步。最後會從這些指標得到一個癌症早晚期嚴重程度的數值 G。TNM staging system

一般來說，對於癌症，這幾步的難度是逐級增大的，我們的理解也是越來越少。所以一個病人血液里可以有上百萬的癌細胞，最終只有有數的轉移病灶，但這已經可以致命了。

為什麼會轉移

轉移是癌症的關鍵特徵之一，上面寫了，如果沒有局部侵襲，就連癌症都算不上。而對癌症的早晚期分級，也很大程度上是由轉移的程度決定的。所以在談轉移的時候，有必要先問一下，為什麼癌症會轉移。

癌症是細胞不受控制的惡性增殖。要增殖，就要獲取養分。對於上皮組織，主要的血管都在基底膜另一側，癌症為了獲取養份，可以通過刺激新生血管生成來達到。不過，讓山到你這邊來，當然也可以你去山那邊。主動突破基底膜，就可以讓癌症和血管淋巴系統直接接觸。另一方面，像基底膜這樣的胞外基質里，固定了很多促生長因子。這些因子因為固化了，所以沒有作用，但在身體出現損傷，比如傷口時，這些基質會化開，釋放出生長因子，幫助組織開始受傷處的修復。腫瘤通過自己主動的侵蝕基底膜，也可以釋放這些生長因子，反過來刺激自己的生長，久而久之，就把基底膜給蝕破了。

所以癌症要轉移。

但是，不同癌症的轉移能力是不同的。比如在皮膚癌中，大部分癌症都較良性，只有黑色素瘤，可以迅速向下擴散，非常惡性（所以黑色素瘤的一個關鍵惡性指標，是腫瘤的深度，被稱為 Breslow 深度（Breslow"s depth）。
Breslow"s depth

上皮細胞平時是保持在一個緊密相聯的有序空間中，由胞間蛋白質，把細胞和細胞，還有基質，給連結起來，各居其位。要轉移，就意味著腫瘤細胞能夠去除這些胞間連接蛋白的約束，獲得自由。這是和普通細胞不同的，這說明癌細胞中有一些特定的功能單元發生了改變，讓癌細胞獲得了這種侵襲的能力。有發現表明，很多癌症里，癌細胞獲得了類似於胚胎早期，快速發育成長時的細胞運動能力。越是惡性的腫瘤，這種能力越強。現在已經發現了數個基因和轉移能力有關，不過，對於這些基因，調控它們的關鍵機制是什麼，有沒有一個決定性的主基因，還沒有答案。

相關的，還有一個很直接的問題。腫瘤轉移的能力，是在什麼出現的。是在腫瘤早期就有了，還是隨著腫瘤晚期才因為腫瘤不停的變異才出現的？雖然原發腫瘤在發現時的大小和轉移數目相關性很大，學術界還是沒有定論。有人認為是隨著腫瘤長大，才出現導致轉移的關鍵變異，有人則認為，是那些特別惡性的長得快的腫瘤一上來就有轉移能力，也有人認為腫瘤大了，癌細胞多了，自然轉移機會就多了。當然，這些觀點各有道理，不同腫瘤的機制也是不一樣的。

轉至https://www.mskcc.org/press-releases/study-reveals-mechanisms-cells-use-establish-metastatic-brain-tumors

這篇文章降到了轉移腫瘤細胞如何在大腦裡面形成新腫瘤。

不過並不是通過穿過血腦屏障，因為一旦穿過，會被大腦星形膠質細胞（astrocytes）殺死，而是依附在大腦血管上，然後伺機分裂，進而形成新腫瘤。

原文的關鍵段落：
After imaging defiant metastatic cells in the brains of mice,
researchers noticed that the cells that were able to survive grew on top
of blood capillaries, each cell sticking closely to its vessel 「like a
panda bear hugging a tree trunk,」 Dr. Massagué says. They found that the
tumor cells produce a protein that acts like Velcro to attach the cells
to the outer wall of a blood vessel.

「This hugging is clearly essential,」 Dr. Massagué explains. 「If a
tumor cell detaches from its vessel, it gets killed by nearby
astrocytes. By staying on, it gets nourished and protected, and may
eventually start dividing to form a sheath around the vessel.」

Under the microscope, the researchers watched these sheaths of cancer
cells around the blood capillaries grow into tiny balls, which
eventually became tumors. 「Once you』ve seen it, you can never forget
this image,」 Dr. Massagué says.