如何理解組合化學，以及在藥物研發領域的作用？

12-26

剛剛讀到藥物化學書里的一段話說組合化學用於新葯研發的原理，有點疑惑。搞不懂組合化學到底是怎麼回事。請教一下。

曾經在某藥廠的組合化學部門工作過一年，不完全同意樓上吳凡天的看法。

也許組合化學在剛開始應用於新葯研發時的確存在「不管了，一大堆材料混在一起，看看能否撞大運」這樣的情況。但是在目前的新葯研發中，組合化學仍然是基於先導化合物的——也就是說，我們仍然是先有一個有活性的先導化合物，然後看看其各方面的數據（例如pKa,pKD,t(1/2)等葯代動力學和藥效動力學參數），然後對其基團進行微調等，以試圖獲得具有更好的藥效的化合物。

組合化學部門與傳統的有機合成的最大不同在於：通過機器進行平行合成（parallel synthesis)，使得我們可以僅用一個反應的時間，高速地得到千百個不同的分子。打個很簡單的比方，如果我們希望獲得下圖的分子：

其中R可以是任何我們想要的基團或分子片段，而我們可能會同時想測試一百個分子片段，以對不同分子片段對分子特性的影響進行研究。我們可以通過比如Suzuki反應獲得我們想要的這個分子（具體反應條件略去）：

如果應用傳統有機合成的方法，用傳統的圓底燒瓶、迴流裝置、電熱板等等進行反應，我們取得一百個擁有不同的R基團的分子可能需要100次鈴木反應的時間。但是在組合化學部門，我們會把反應物加入這樣的多孔板中（人工或機器加入都是有可能的）：

（來源網頁：BD Falcon?聚苯乙烯多孔板）

然後統一進行反應。

這樣，只用一個反應的時間，我們就可以得到我們想要的一百個（甚至更多的）分子。

而反應之後的分離和提純也是利用機器統一進行（利用LC-MS等等），大大地提高了合成的效率。

顯然，這種方法是有它的局限的，比如說，它只能用於過程較直接簡單的、產率一般可以保證的反應步驟（比如鈴木反應，一般就是把催化劑和反應物以及保護氣體加入反應容器後進行加熱即可；或者一些deprotection的步驟如BOC-cleavage，只要加入酸即可），此外，它不能像傳統的有機合成一樣合成好幾克甚至幾十克的產物——我們工作的時候的合成量一般都是以毫克的單位來計算。這就導致了組合化學一般只能用於合成一個目標產物的一系列合成步驟中的最後幾步（如果在最初的幾步就使用組合化學，得到幾十毫克的產物，而這個合成步驟之後還有四五步的話，由於化學反應每步中產率的損耗，最後得到的目標產物的量將很有可能過少——要進行藥物特性的各項測試，最起碼也要4mg左右，但最好是十幾二十毫克）。所以，組合化學在藥廠中是無法代替傳統的有機合成部門的。兩個部門各自發揮各自的特長，也進行各種合作，共同為發現有藥物活性的分子而努力。

以上是在工作過程中得到的小小感悟，歡迎大家指正。

組合化學是和高通量篩選聯繫在一起的。

在新葯研發中一開始會拿到一個有活性的先導化合物，對這個先導化合物進行結構修飾（幾千到幾萬種修飾）提高其活性（用高通量篩選的方法進行），最後得到高活性的藥物。

那問題是沒有先導化合物怎麼辦？ OK 組合化學，其實這個名字怪怪的他的意思是：利用化學反應把可能的活性化學片段進行連接，得到幾千幾萬個化合物再用高通量篩選的方法進行。

所以組合化學的目的白話來說：麻痹找不到好東西，不管了一大堆材料混在一起，看看能撞大運吧

把現在的兩個回答，綜合起來看，稍微能看清楚點。
為什麼有組合化學，就是來源與研究者認為要篩選到活性分子，必須擴大篩選量，在化學方面就是能多做化合物。早年的組合化學過於重數量而不重質量，一個幾十萬的化合物庫，覆蓋的Chemical space卻很集中，換句話說，多樣性不夠，這樣導致的問題很容易預見到。也是為什麼這麼多年組合化學僅產出了兩個葯。
三十年了，雷聲大而雨點小，大家都坐不住了，後來的DOS就是試圖解決多樣性的問題，Encoded library就是把化合物庫的規模提升到Billion級別，都是試圖對組合化學的「升級」。我認為最有希望的還是去從天然產物和天然產物的生物合成中找靈感，因為天然產物本身就是為了具有某種生物活性而存在的。2014年Nature Chemistry上有兩篇paper做了這方面的研究，被評述為combi chem all over again。有興趣可以搜索來看。

現在基因編碼的先導藥物篩選已經很驚人了，以前聽過一個報告。思路就是組合化學，但是已經是4億種分子的庫了。