服替比夫定期間能懷孕嗎、有可能導致胎兒畸形嗎？

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男方正在服用替比夫定，會導致精子基因變異嗎

中國慢性HBV感染者基數大，絕大部分系母嬰傳播而來，其中一大部分患者/攜帶者目前處於育齡期，這些年輕的生命也正響應者國家的號召在考慮生育以及二胎的問題。替比夫定雖然是二線用藥，但它也是被指南推薦的可以用於妊娠期婦女的妊娠B級用藥之一，所以藉此機會，我來談談這個葯。

替比夫定是典型的利弊參半的葯：

利：
1.部分患者用藥期間eGFR可能升高
部分患者用替比夫定期間eGFR可能升高，提示腎功能改善。比如Shin JH等【1】的一項納入了目前已上市的6種核苷（酸）類似物的有關腎臟安全性的頭對頭的大樣本研究發現，較之拉米夫定，替比夫定和克拉夫定能夠顯著改善eGFR，即估算的腎小球濾過率（見下圖）。

克拉夫定（上圖最後一根柱子）因為肌肉損傷實在太嚴重已被大範圍叫停。但唯二能「改善腎功能」的藥物都有肌酸激酶升高和嚴重肌病的不良反應會讓人潛意識裡把肌損和「改善腎功能」聯繫起來。畢竟eGFR是通過血肌酐水平算出來的，不是真實測量到的。有的專家甚至認為，是這兩種藥物導致了肌肉萎縮，進而肌酐水平降低，算出來的eGFR也跟著低，實際上腎功能並沒有改善，是從另一個角度反映肌損而已。但畢竟這只是一家之言，並沒有得到證實。事實上，判斷替比夫定能不能真實的改善腎小球濾過率其實非常簡單，做一個菊粉清除率就完了，但不知為何，中國人發了大量替比夫定改善eGFR的文章，卻沒有一篇替比夫定改善真實腎小球濾過率的報道。

此外，替比夫定腎臟保護性個體差異太大。
比如2016年台灣的Tsai MC等【2】的一個回顧-前瞻性研究，納入了37例替諾福韋治療、42例替比夫定治療、62例恩替卡韋治療的初治且基線eGFR下降（30-90 ml/min/1.73m2）的患者（沒有糖尿病、高血壓及化療史）予以隨訪，發現服用替比夫定的患者在用藥期間的平均eGFR的確顯著升高（p=0.003），但也有一個有意思的現象，即服用替比夫定的患者腎功能穩定的比率最低，替諾福韋和恩替卡韋用藥的患者均有91.9%的患者用藥期間腎功能保持穩定，而替比夫定的穩定率僅為76.2%。換句話說，雖然服用替比夫定的患者中腎功能改善的患者比例比替諾福韋和恩替卡韋大，但腎功能惡化的患者的比例也比替諾福韋和恩替卡韋大。

2.替比夫定是妊娠B級的藥物，即可以用於妊娠婦女的抗病毒治療及母嬰阻斷。
我直接貼《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》【3】

但妊娠B級、指南推薦用不代表服用替比夫定絕對不會造成妊娠婦女及胎兒的不良反應。任何藥物都會有不良反應，哪怕不吃藥的孕婦也有幾率娩出畸形兒。比如邱波等【4】的研究里，120例妊娠期間服用替比夫定的患者CK升高的比例達36%；地壇醫院的方芳等【5】的研究里，妊娠全程服用替比夫定的孕婦妊娠失敗率為9.7%；地壇醫院Liu M等【6】的研究里，86例孕婦服用替比夫定，孕婦CK升高的比例為10%，早期胚胎死亡或自發性流產概率為6.7%，新生兒出生缺陷率為3.8%；地壇醫院胡玉紅【7】的另一項研究里，145例妊娠期服用替比夫定的婦女，CK升高的比例為6.9%，妊娠失敗率14.3%，出生缺陷率為3%；同樣是地壇醫院Zeng H等【8】的研究例，妊娠期間服用替比夫定的出生缺陷率為5.56%。
更嚴重的不良事件也不是沒有，但這裡我只能說是不良事件，因為病例報道無法證明事件與替比夫定的使用直接相關，例如佑安醫院的孟洪【9】等報道了2例服用替比夫定的孕婦分娩的新生兒出現了胃壁肌層廣泛缺損，進而導致的新生兒胃穿孔死亡的案例。

弊：
1.初治患者服用替比夫定耐葯率較高
還是直接貼《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》原話：

再來看2015年APASL指南【10】列舉的各種核苷（酸）類似物的耐葯率

2.與一線抗病毒藥物恩替卡韋交叉耐葯
這張耐葯位點表格來自2012年EASL指南的勘誤【11】：

恩替卡韋因為其強效、低耐葯率，是目前各大指南均推薦的兩種一線慢乙肝抗病毒藥物之一，但由於拉米夫定、替比夫定和恩替卡韋交叉耐葯，之前用過拉米夫定、替比夫定的患者如果出現了應答不佳或耐葯，是不能換用恩替卡韋挽救治療的，否則隨後發生恩替卡韋耐葯的風險呈指數增加。
此外，之前在用恩替卡韋抗病毒的婦女在懷孕期間換用替比夫定，分娩後再換回恩替卡韋的做法也是不適合的，因為孕期加產後約莫1年的替比夫定暴露已經足以增高隨後恩替卡韋應答不佳的風險，增加恩替卡韋的耐葯率。

3.雖然腎臟不良事件小，但有其他種類的不良事件,比如CK升高、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒

根據替比夫定的全球III期臨床研究【12】，用藥104周共有79%的患者發生了1-4級的CK升高，13%的患者發生了3-4級的CK升高（≥7倍正常上限）,大部分CK升高沒有癥狀，1-4級CK升高的患者有10%發生了肌肉骨骼不良事件，2%因為CK升高或者肌肉骨骼不良事件停葯。共有2例患者出現肌病（肌病定義為：持續的原因未明的肌肉疼痛和/或肌無力伴隨肌酸激酶（CK）值升高）。

《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》對此的描述如下：

該指南也推薦，服用替比夫定的患者每3-6個月監測肌酸激酶。

此外，乙肝大牛ANNA S. LOK等【13】寫過這樣一篇評論，標題翻譯為「替比夫定對腎臟的潛在的保護功能並不能掩蓋其高耐葯率及其他不良反應」。

爆姐提醒一句：
如果服用替比夫定期間發生了顯著的CK升高、已經有了肌肉乏力、肌痛等癥狀，不及時停葯的話，有發生乳酸酸中毒的風險，例如：

2015年，廣東中山大學的Wang YH等的病例報道【14】，26歲中國男性服藥之前的CK水平正常為68 U/L，服藥3個月後，他自覺四肢肌肉乏力，查CK水平為222 U/L（正常上限為170 U/l），服藥1年後患者出現全身肌痛，CK繼續升高至4151 U/L，患者隨機停葯，但肌痛癥狀仍有加重，CK下降緩慢，持續橫紋肌溶解發展為高乳酸血症，血乳酸最高為11.3 mmol/L，通過持續靜脈血液濾過後患者逐漸恢復，後未再使用抗病毒藥物。

2013年，華山醫院感染科張繼明教授【15】報道了一例36歲的男性，有低鉀周麻病史10年，服用LdT 1年後，出現反覆噁心、嘔吐，CK 3683 U/l，乳酸4.4 mmol/l，予以停用LdT，並予以鹼化治療，但患者癥狀持續惡化，pH最低至7.2，乳酸高於檢測上限12mmol/L，遂予以8次透析治療，每次透析後患者乳酸能回復正常，但次日又升高。轉入中山醫院後，繼續予以透析、水化、鹼化，並予以輔酶Q10及左卡尼汀治療。停止透析後患者乳酸水平在5-7mmol/l間反覆，遂予以甲強龍片劑 24mg qd治療，但HBV DNA出現反彈，後加用替諾福韋抗病毒。2周後，患者乳酸水平恢復正常，HBV DNA低於檢測下限，遂甲強龍逐漸減量至停葯。

2012年，溫州醫學院附屬第二醫院的林巍等報道【16】，一例22歲男性CHB患者，服用LdT 5個月後出現CK升高至2429 IU/L,無肌痛、乏力等癥狀，停用LdT 10天後CK降低至169 IU/L重新啟用LdT。開始LdT治療1年後，患者因「四肢肌肉酸痛，乏力伴噁心40餘天」入院，查CK 1815 IU/L，LDH 358 IU/L，停用LdT，改用ETV抗病毒，後癥狀加重，出現四肢肌觸痛，明顯乏力，噁心、嘔吐數次，伴心悸、胸悶，查CK 1 001 IU/L，LDH 1 124 IU/L，pH7.399，乳酸 9.4 mmol/l，考慮LdT相關肌病，乳酸酸中毒，停用ETV，予以積極補液，充分水化，鹼化尿液，並予以輔酶Q10、萬爽力、複合輔酶針等營養支持。後患者癥狀加重，乳酸升高至11.8 mmol/l，出現少尿，予以CRRT治療。後患者病情好轉，全身肌肉酸痛腫脹明顯減輕，但雙下肢仍感乏力，檢查肌電圖提示：雙下肢周圍神經病變。

2011年，江蘇省揚州大學臨床醫學院腎內科的周剛報道【17】，一例22歲的男性CHB患者，服用LdT 9個月，因「四肢肌痛3個月，胸悶、氣促伴噁心、嘔吐3天」入院，CK 1308 U/l，血肌紅蛋白 1827ug/l，血氣pH 7.076，血乳酸＞15 mmol/L。診斷橫紋肌溶解、乳酸酸中毒、分布性休克、CHB，後該患者發生ARDS，插管呼吸機輔助通氣及血漿置換治療1次，血乳酸下降不明顯，後患者死亡.

2010年，北京市海淀醫院感染病科董建平等【18】報道，一例26 歲男性，服用LdT 8個月後出現雙下肢肌痛，因「發現心肌酶升高（CK 1335 U/L，AST 93 U/l）伴間斷胸悶、憋氣、心悸4 天」入院。入院第4 天，患者訴胸悶、心悸較前加重，伴乏力、呼吸急促，查血氣,pH 6.927，乳酸 24mmol/L，吸氧、心電監護，積極呼吸循環支持，床邊連續性血液凈化，碳酸氫鈉糾正酸中毒，抗感染，甲強龍抗炎，改用恩替卡韋抗病毒以及保肝等治療後，意識狀態好轉，呼吸循環穩定，監測TNI 無明顯動態變化，於第7 天開始神志漸清楚，無胸悶、心悸等，監測血氣、乳酸、血象、肝腎功能逐漸恢復正常。

話題進行到這裡，你們會問，既然替比夫定是個利弊參半卻被指南推薦的妊娠期用藥，那麼我們到底應該如何選擇？臨床醫生會如何選擇？

回答：臨床醫生會結合說明書、指南推薦和患者自身的情況，一起權衡做出選擇，然後讓患者簽字知情同意。畢竟打起官司來只有說明書和指南能防身不是？

臨床醫生做決策前必須考慮且應讓患者知情的點：
1.替比夫定能通過胎盤【12】；

2.替比夫定能分泌入乳汁【12】；

3.替比夫定說明書對妊娠期用藥的描述：
「替比夫定屬於美國FDA 藥物妊娠安全性分類的B 類藥物。臨床前研究中替比夫定無致畸性，且顯示其對胚胎和胎仔發育無不良作用。對妊娠大鼠和家兔的研究顯示替比夫定可以通過胎盤。對大鼠和家兔的發育毒理學研究表明，在劑量達每天1000 mg/kg，暴露量分別高出人體治療劑量（600 mg/日）的6倍和37倍時，未觀察到對胎仔有損害的證據。對妊娠婦女還沒有足夠的對照良好的研究。因為動物生殖毒性研究並不總能夠預示人體反應，所以只有在利益大於風險時方可在妊娠期間使用替比夫定。」【12】

4.孕期用替比夫定可能會發生耐葯事件，因而有肝酶升高、肝炎發作的風險，由於妊娠期的特殊性，不排除肝功能失代償、重型肝炎發生的可能性；

5.孕期萬一發生替比夫定耐葯需要及時更改方案挽救治療；

6.替比夫定的暴露可能影響後續其他核苷（酸）類似物比如恩替卡韋的療效；

7.孕期服用替比夫定也要注意監測肌酸激酶的水平，關注孕婦有沒有肌無力、肌肉疼痛的現象。

最後，我來直接回答一下題主的問題。

1.正在服用替比夫定的患者可以懷孕，意外懷孕了也可以一邊繼續吃藥一邊繼續妊娠。

2.任何一次的妊娠都有併發症的風險，每一個新生兒都有畸形的風險，不排除服用替比夫定期間會發生新生兒畸形，可能有因果關係也可能沒有因果關係。但，替比夫定已經是妊娠B級的藥物了，等級上已經是相對安全的藥物了，並且是被指南推薦的可以用於妊娠期的藥物。正如它說明書說的，用藥需要參考患者自身的情況，需要權衡利弊，利益大於風險時，經過醫生和患者的溝通，是可以用藥的。

3.對於男性。乙肝病毒感染本身就可以影響精子質量、影響基因組穩定性、影響精子動力甚至造成精子細胞凋亡。目前尚無替比夫定造成男性精子質量下降的報道，即使有這樣的報道，也不好說是替比夫定造成的還是乙肝病毒本身造成的。正如《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》所說：

參考文獻：

1.Shin JH, Kwon HJ, Jang HR, et al. Risk Factors for Renal Functional Decline in Chronic Hepatitis B Patients Receiving Oral Antiviral Agents. Medicine (Baltimore). 2016 Jan;95(1):e2400.

2.Tsai MC, Chen CH, Tseng PL, et al. Does Nucleos(t)ide Analogues Treatment Affect Renal Function in Chronic Hepatitis B Patients Who Have Already Decreased eGFR? A Longitudinal Study. PLoS One. 2016 Mar 10;11(3):e0149761.

3.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,中華實驗和臨床感染病雜誌(電子版)，2015年10月第9卷第5期

4.邱波，朱玲，陳艷等，妊娠期不同階段給予替比夫定阻斷乙型肝炎病毒宮內母嬰傳播的研究，實用肝臟病雜誌2016年7 月第19 卷第4 期
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5.方芳，劉敏，蔡晧東，妊娠早期核苷(酸)
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10.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update, Hepatol Int. 2016 Jan;10(1):1-98.

11.EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2012 Jul;57(1):167-85.

12.替比夫定片說明書

13.Yapali S, Lok AS, Potential benefit of telbivudine on renal function does not outweigh its high rate of antiviral drug resistance and other adverse effects. Gastroenterology. 2014 Jan;146(1):15-9.

14.Wang YH, Wu BQ, Liu H. Continuous venovenous hemodiafiltration for hyperlactatemia caused by telbivudine in a patient with chronic hepatitis B: a case report and update review. J Dig Dis. 2015 Mar;16(3):164-7.

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16.林巍，潘陳為，金玲湘等，替比夫定相關肌病乳酸性酸中毒周圍神經病變1例並文獻複習，溫州醫學院學報，第42 卷第1期，2012年1月

17.周剛，替比夫定致多臟器損害一例，中華內科雜誌，2011年12月第50卷第12期1056-1057

18.董建平，田國保，謝堯，替比夫定相關性肌病乳酸中毒1例報告，實用肝臟病雜誌2010年6月第13卷第3期

我知道乙肝孕婦可以在醫生指導下吃替比夫定，男方吃應該沒什麼問題
但我比較關心題主打乙肝疫苗了嗎？