施一公研究組 2015 年 8 月 21 日在《科學》在線發表的兩篇論文對分子生物學領域有什麼意義?
第一篇文章報道了通過單顆粒冷凍電子顯微技術(冷凍電鏡)解析的酵母剪接體近原子解析度的三維結構,第二篇文章在此結構的基礎上進行了詳細分析,闡述了剪接體對前體信使RNA執行剪接的基本工作機理。
兩篇文章闡述一個結構的情況多嗎?剪接體的研究現狀是什麼?該論文對剪接體甚至分子生物學領域有什麼意義?
新聞鏈接施一公等《科學》發兩篇長文RNA剪接研究獲得重大突破論文鏈接:
http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac7629
http://m.sciencemag.org/content/early/2015/08/19/science.aac8159
補充賽先生專訪
【獨家專訪】施一公團隊破解結構生物學最大難題之一
1,一公的工作確實是頂尖的,教科書級的,但是作為一個純粹的結構學家,單憑這種打三杆子就走的做法一公基本與諾獎無緣。
2,其實進幾年歸國華人科學家在本土作出的好的結構文章還是有幾篇的,前年上海藥物所的ccr5,以及去年生物物理所的30nm染色質結構都是很漂亮的。當然,一公這次的結構比上述還要漂亮。
3,冷凍電鏡開始慢慢成熟了,已經有些工作可以做到3.5A以下,這個技術的成熟真是讓結構生物學柳暗花明又一村了,你知道多少做x光衍射的學生兩三年拿不到晶體。冷凍電鏡拿獎倒不是不可能。
4,生物圈華人最接近炸藥的是張峰,不過也就兩三成的把握,最大的可能是獲專利不得獎,悶聲發大財。
謝邀!
專業問題不詳細說,因為嚴格來講不算一個領域。簡單的說就是解決了這個領域(結構生物學)最難的兩個問題之一,也是非常基礎的問題。所以大家普遍認為施校長肯定會拿到諾獎了,不過要等多久就不好說了。
寫了點評論在另一個答案:
如何評價施一公組近期發表的酵母spliceosome相關的兩篇Science文章? - 李騰的回答
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轉過來吧,那邊好像沒法訪問了
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早上朋友圈炸了,都說這次坐實諾獎了,吾輩當然是很開心啦!
不過我想多說兩句。
我們可以概括出一種 施模式:
掌握一項獨有的技術,這項技術在一定範圍內具有普適性。 在利用這項技術產生出很多成果的同時,做好技術的保密和不斷強化技術壁壘。在這裡,成果當然就是源源不斷的頂尖研究成果了。
這種模式在其他領域其實挺常見,不過在科研領域並不常見,因為科研領域一般情況下倡導技術共享,發文章的時候要闡述清楚你所使用的技術細節是什麼樣子的。 這樣實質上是以整個科研界認可你是技術的發明者的前提下,迅速讓整個科研界因你的技術而獲益。
在商業社會中,專利起到了類似的功能,所不同的是,專利是以一定期限內發明人對技術使用權的專享換取技術公開的。 所以專利發明人可以獲得專享權利,科研工作者可以獲得學術認可。而整個社會獲得了技術進步。
我覺得這兩項制度都是非常聰明的。但是在商業社會中,有時候發明人申請專利的時候會想方設法避開一些細節,讓別人沒法重複自己的技術。但是在科研界,這是不可能的。
因為首先技術分享是科學家都崇尚的精神,其次如果你沒有完全公開技術,別人沒法重複你的實驗的話,你的結果會被質疑的。比如去年的小島方晴子事件。
但是 施校長的模式卻是個非常特殊的例子。因為首先一項結構生物學研究的成果是不需要重複的,也是沒法重複的。只要這個結構可以解釋現象就說明了它的正確性。所以即使技術不完全公開,也不會有人質疑。
其次,也是最重要的,施模式的「獨有的技術」並不是一項技術,而是一個常年累月構築的系統性的壁壘,是一個系統性的模式創新。個人感覺這種壁壘按照構建的先後順序可以分成四部分:
1,施校長本身的能力和視野。這肯定不用說。
2,一套由非常多小小的細節組成的實驗方法,這種方法是很難描述的,寫文章的時候也不會寫出來,必須言傳身教,手把手的交。很多都是非常小的地方,但是的確可以提高實驗的成功率。這些小細節的集合,就是最初的「技術壁壘」。
3,組織模式的創新。這是最重要的地方,也是會引起爭論的地方。這種組織模式引入了很多其他類型組織的模式,對博士生的定位也是和一般實驗室不同的。答主沒有匿名就不評論了。
4,硬體。這篇文章所用到的儀器是非常昂貴的儀器,剛剛投入使用不久。昂貴到什麼程度呢?在寸土寸金的清華,生科院為它專門蓋了個房子。這儀器全世界也沒有幾台,清華這次就買了不止一台。以目前的情況看,全世界也沒有學校比清華的硬體條件好了。這需要極大的經費投入,恐怕其他人沒有這種機會。
PS,
1,文章的第一作者從高中開始就是我學長,我高中時候的偶像,當初就是追隨著他入生物這坑的。現在想想當初還真是不自量力啊。。不管怎麼說還是恭喜師兄了。
2,為了那幾台儀器專門蓋的房子就在我窗外,以前窗外還能看到點天空的,現在抬頭只能看到空調室外機-_-
瀉藥。
11g兩篇science,一篇是結構,一篇是機理。早年人們拿到晶體結構後會先把數據先po出去,然後後面再跟著發機理。比如結構先po個acta cryst F之類的,這類雜誌都很快,免得被人搶先發了。機理的話估計會做很多生化或者細胞生物學的實驗,時間可能會久一些。所以一個結構兩篇文章還是比較多的,像11g這種兩篇science還是罕見。
如果說媒體里的記者不專業,在一此問題上有錯誤的見解,或是為了宣傳而誇大,是可以理解的。畢竟,是文科生。
但是,作為一些說是理科生,生物狗的同學,這麼naive的話,只能是讓人無語了。
前面有人提到了生物中心法則,說是每一個基本的研究,都可以是諾獎選項,這是對的。
但是,請注意,基礎研究的諾獎不是解析結構就行了。
看到有人提到Kornberg 老先生在2006年的獲獎。如果是了解Kornberg的工作,就不會說Kornberg只是因為解析結構才得獎。Kornberg曾是Francis Crick的學生,這才有了結構的基礎,但是他的工作真正重要在於以體外構建的轉錄系統,系統性地發現參與真核生物轉錄的各個因子( 這個工作是從1987年開始的)。然後,真正全面解析轉錄複合物結構的文章在2001年Science發表。他的獲這是建立在其從參與轉錄的多種因子的原創性發現,蛋白質功能的確定,到最後的轉錄複合體(轉錄因子+DNA+RNA)結構解析上的。另外,Kornberg也是提出了電子顯微鏡與X-ray結合的方法,來解決蛋白質結構解析上的問題。
同樣的誤解也會發生在09年給ribosome的獎。這個獎是的確是給了闡述ribosome各個亞基的精細結構的科學家,但是更重要的一個原因是現存的一半左右的抗細菌藥物是針對30s或50s亞基的;這個獎是給了三位從結構解析到最後功能上也做出貢獻的科學家。
那麼來看看lg的工作。的確,這是很有分量的工作,可以寫進研究生級別的教科書,但是我不知道這裡面解析的蛋白質複合物中,哪個蛋白質是lg系統性地發現並對其在剪切過程機制進行了研究。其次,可變剪切的確是生物學上非常重要的基本問題之一,但是lg的工作要得獎,還是缺少功能方面的應用。
當然,剪切如果要得獎,也應該是發現剪切分子機制有優先權。lg如果能在這一方面做上5到10年,多多灌水,多發表不同的結構,再搞出基於結構的藥物或是單抗的篩選,在一兩個疾病上做些應用工作,那就是得獎的有力人選了。
但也只是人選之一。lg的解析結構的工作,讓我想起了日本的shizuo 大牛。做天然免疫的,都知道日本這位大牛,研究人和mice的TLR功能機制的神一樣的人物(從TLR1到TLR13的各種KO mice,各種機制研究),CNS的review就能接近破百篇,但是11年給天然免疫諾獎的時候就是沒有給到shizuo,而給到了在果蠅了發現了TLR的人,和在mice中發現第一個TLR4的人。想想,也是有道理的。
我也不作評論,全文引用一下賽先生今天的獨家專訪吧。
總結一下:
完善了中心法則,根據之前中心法則各個環節的闡明都已獲得諾獎(參見樓上大神的詳細解釋),因而獲諾貝爾獎的可能性極大。[ 第一次在近原子解析度上看到了剪接體的細節。剪接體的結構解析的難度被普遍認為高於RNA聚合酶和核糖體(RNA聚合酶和核糖體的結構解析曾分別獲得2006年和2009年的諾貝爾化學獎),是世界結構生物學公認的兩大難題之一。]
原文地址見【獨家專訪】施一公團隊破解結構生物學最大難題之一
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謝邀。
生物學現在(甚至是一直以來)最重要的基礎問題是什麼?是中心法則。
千兆編碼逐個位元組跨越酸、鹼、鹽、酶而很少出錯,最終轉化為流水線上的各種機器(蛋白質),是如何做到的?我們體內的信息,是怎樣從DNA傳遞到RNA,再傳遞到蛋白質的?這個過程,就是中心法則。
第一步,DNA長啥樣?通過把DNA晶體進行X射線衍射(下圖),衍射結果進行傅里葉逆變換等處理,得到DNA分子結構模型。這個就是著名的DNA分子雙螺旋結構。這是1962年的諾貝爾生理學和醫學獎The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962。另外。DNA和RNA生物合成機理的闡明,獲得了1959年的諾貝爾獎The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1959。
第二步,DNA在RNA polymerase的幫助下,轉錄為pre-mRNA(注意:這時還沒有轉化為可翻譯的成熟RNA)。Roger D. Kornberg拿到了RNA polymerase的晶體結構,闡明了其工作機理,獲得了2006年的諾貝爾化學獎The Nobel Prize in Chemistry 2006。
反過來,逆轉錄酶(存在於RNA病毒中)可以以單鏈RNA為模板合成DNA。這個發現獲得了1975年的諾貝爾獎The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1975。
第三步,pre-mRNA轉化為成熟的mRNA。
第四步,成熟的mRNA從細胞核游到細胞質,在ribosome的作用下,翻譯為蛋白質。ribosome的發現得了1974年的諾貝爾獎The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1974。其結構獲得了2009年的諾貝爾獎The Nobel Prize in Chemistry 2009。
問題來了:第三步是咋回事?
真核細胞的基因序列中,包含了內含子(intron)與外顯子(exon),兩者交互穿插。其中內含子在基因轉錄成mRNA前體後會被RNA剪接體(spliceosome)移除,剩下的外顯子才是能夠存在於成熟mRNA(之後再進一步轉譯成蛋白質)的片段(語出Wikipedia)。
因此,即使是同一條基因,在spliceosome的作用下,也可能表達出兩種(兩個isoforms)不同的蛋白質。所以,闡明spliceosome的作用機理,至關重要。
例如:丙酮酸激酶M1型和M2型本是同一條基因,在alternative splicing的作用下分別表達為兩種不同的蛋白。其中M1型存在於肌肉細胞中,活性很正常很穩定;但M2型則存在於癌細胞中,易受調節而失活,從而造成細胞代謝紊亂(Mazurek, S. 2011 Int. J. Biochem. Cell Biol. 43, 969-980,有爭議)。
那麼,spliceosome到底是怎麼作用的呢?科學家通過一系列的實驗,得出結論:
圖片出自Cindy L. Will and Reinhard Lührmann, Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Jul; 3(7): a003707.
Spliceosome是一種由RNA與蛋白質剪接體次單位所組成的超大型複合物。spliceosome由五個核內小分子核糖核蛋白(snRNP)以及其他非snRNP蛋白質所組成。這五個小型細胞核核糖核蛋白分別為U1、U2、U4、U5和U6 snRNP,各自含有一條snRNA。pre-mRNA經過spliceosome一系列snRNP的組裝、活化、剪切、拼合的過程,最終形成成熟的、可翻譯的mRNA。
以上過程都是由各種間接實驗推測而得。科學家們等了幾十年,都沒有得到直接的圖像證據(結構)。
這兩篇文章,講的就是spliceosome的第一張高清三維電鏡結構圖。
他用電鏡看到了什麼?
上圖是作者用超低溫電鏡三位重構解出的酵母spliceosome結構圖,解釋了其作用機理:
- U5 snRNP起到中心支架的作用;
- U6和U2 snRNAs相互交纏,形成催化中心;
- spliceosome其實本質上是一個由蛋白指引的核酶,控制關鍵RNA的距離和位置,從而控制這個splicing反應。
這個結構如此重要,為什麼現在才解出來?
為什麼是施一公組而不是別人解出了這個結構?
首先,這並不是這個結構第一次發表。之前英國劍橋MRC的Kiyoshi Nagai就通過結晶的方法,解出過這個大分子複合物一部分的結構,但沒有這個結構完整。
第二,這個結構的解析非常非常難。Kiyoshi Nagai就稱其為「令人害怕地困難」。體系無比巨大(例如本文中的結構就含有來自37個蛋白+4個RNA大分子的10,574個氨基酸,加起來有一百多萬道爾頓);結構超級複雜,更有很多不穩定的區域。
這就使結晶整個大分子複合物,成為基本不可能的事情。幸而近幾年CryoEM(超低溫電鏡三位重構)技術有了突破性的進展,從以前不怎麼清楚(最高解析度約為7埃米),發展為現在原子級別的解析度(3埃米左右,例如本文中結構的解析度為3.6埃米),就繞過了結晶這個瓶頸。清華花巨資購入(並維護)頂級電子顯微鏡,為本結構的解析提供可能。
第三,也是最重要的:研究者了解這個蛋白的特性。獲得蛋白結構表面上看起來好像是一個通過高通量暴力篩選條件就能完成的工作,其實完全不是這樣。研究者必須慢慢探索,摸透這個蛋白質的脾氣,保證它的穩定,才能解出它的結構。
施組有先進的儀器、技術和經驗,並對研究對象蛋白有深刻的理解,正所謂「天時、地利、人和」:
施子曰:「天時不如地利,地利不如人和」。
三埃晶體,七米電鏡,環而解之而不得。夫環而解之,必有得天時者矣;然而不解者,是天時不如地利也。
劍橋非弱也,馬普非窮也,學生非不聰敏也,千老非不多也;解而不精,是地利不如人和也。
故曰:純化不以試樣之多,結晶不以射線之猛,解結構不以演算法之利。懂蛋白者多助,藐蛋白者寡助。寡助之至,lysozyme precipetates;多助之至,spliceosome behaves。以spliceosome之behaviour,攻lysozyme之precipetation;故結構有不解,解必成矣。
為什麼講這個工作極有可能獲得諾貝爾獎?
以中心法則之重要,解釋清楚中間的任何一個環節,都可能獲得諾貝爾獎。闡明spliceosome的工作機理,搞清楚mRNA是怎樣splice的,當然值得一個諾貝爾獎。
施一公並非spliceosome機理闡述的唯一貢獻者,為何諾貝爾獎可能頒給他?
諾貝爾獎是頒給一個工作的最先發現者和突出貢獻者,往往頒給多人而非一人。如GPCR的獎給了Robert Lefkowitz和Brian Kobilka兩個人;ribosome的獎給了Venkatraman Ramakrishnan、Thomas A. Steitz和Ada Yonath三個人,等等(Roger D. Kornberg這種以一己之力解結構、闡機理的變態大牛除外)。
spliceosome的這個獎,要給肯定也不是給施一公一個人。Reinhard Lührmann和Kiyoshi Nagai的工作,至少有同樣的分量。施一公雖然沒有做很多spliceosome功能方面的研究(這也不是他的長項),但拿到了最完整的高清結構,這個工作也是非常重要的。
(@楊銳 對結構生物學領域諾貝獎的理解,更為深刻。可同時參看他的回答。)
spliceosome的工作什麼時候能得諾貝爾獎?
排著吧。
前有epigenetics,後有CRISPR(這個要提一下:這個給獎也是給Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier而不是Feng Zhang,因為後者只是技術的發展者而非發現者、機理闡明者。這個和施一公的情況不一樣),很多這個級別的工作還沒給,大家都在排著隊。11g貌似身體不錯,希望能等到2333333。
部分圖片引自wikipedia
註:之前寫作這兩篇文章的結構工作能得諾貝爾獎。看到了大家的爭議,答主承認自己之前過於樂觀,妄斷了。
轉自方舟子推文:
施一公團隊發表了對RNA剪切體的結構解析,國內媒體吹捧要得諾貝爾獎了,因為以前孔伯格對RNA聚合酶的結構解析得了諾貝爾獎。孔伯格研究了一輩子RNA聚合酶,結構解析只是其中一部分。施一公此前不研究剪切體,以後也不會研究,換別的蛋白做解析,只要有錢就打一槍換一個地方不停解析下去吧。
真核細胞的普遍轉錄機理是極其重要的研究,也是個龐大的領域(我博士論文就是做這個的)。誰都知道該研究該得諾貝爾獎,但怎麼分都分不平,最後給了孔伯格一人,令人驚訝。說不定與其父親、另一諾獎得主的影響有關。我寫過一篇《上陣父子兵》講這事。RNA剪切當然也很重要,但早發過諾貝爾獎了。
分子生物學的核心是「中心法則」,而pre-mRNA的剪接是真核生物轉錄(廣義)過程中的非常重要的步驟,為包括免疫在內的大量表觀遺傳學事件提供分子生物學機制基礎。
通過解析spliceosome的結構,進而提出一個有說服力的splicing的機制模型,我覺得這樣的工作對夯實整個分子生物學的基礎有很重大的意義。看到這樣的成果被中國科學家和學生在中國完成,覺得很興奮。
像這樣成組同期發布的「結構-功能/機制模型」的論文,可能會使結構和分子/生化的交叉進一步深入,相信這種交叉也能為相關領域注入新的活力。
共同作者是同學。
她已經有三篇CNS共同一作了,而我依然為畢業努力。
心塞塞的。
我先去跳樓了大家再見。有人覺得,在中心法則中,轉錄的蛋白複合體結構得了諾獎,翻譯的蛋白複合體結構得了諾獎,就差剪切了。
咋一看,貌似很有道理,但是我覺得這樣類比不大準確。
中心法則的最重要的兩大環節是「轉錄」和「翻譯」。它被寫進了中學及以上的生物課本(並沒有把中心法則寫成 「轉錄——剪切——翻譯」)。但是要知道轉錄和翻譯是兩個大類的概念,存在於所有的生物之中(相當於普世價值).
而剪切只是轉錄後修飾的一部分(且僅存在真核生物),相當於轉錄旗下的一個小弟,一個小分支而已。這就是為什麼我們的中心法則並不寫成 「轉錄——剪切——翻譯」。你可以把 "剪切"看做轉錄的一部分,或是是在轉錄一些列工序中後期的一道工序。
所以把它的地位和兩個大哥並列,是不對的。所以,這項研究應該不會被寫進中學生物課本,但很有可能會放在研究生課本中,本科生估計都不會講,太深了。
我個人覺得很夠得諾貝爾獎要具備一下幾個因素吧:
1,一個非常重大的發現,大到可以大大地推動本學科,甚至相關學科的發展。
2,對社會有很大的貢獻。因你的發現拯救了很多人的生命,減輕了很多人的痛苦,或者避免了重大疾病的傳播。。。
以我這個外行看,個人覺得現在還沒看出得獎的潛質,當然不排除以後了。希望gg同學在此基礎上深入研究,讓它產生巨大的社會貢獻,那麼會大大提高得獎的概率。而不是又轉去解析其它蛋白質的結構去了。不要只做一個老給別人(蛋白)拍照的「攝影師」。
個人第一反應倒是,這個研究是個重要成果,倒是讓「冷凍電鏡」得獎的概率升高了。至少個人覺得比這個研究本身得諾獎的幾率要高。
冷凍電鏡的發現可能更符合上述第一點,推動了生命科學,醫學及相關學科的發展。
這項技術2013年就用於解析「解出了TRP通道家族V1的結構」 。它解決了常見感覺(溫、壓、部分的痛)第一級的分子機理。
但也要等到這個技術變得越來越成熟,越來越廣泛應用之後,「冷凍電鏡」很可能會得諾貝爾化學獎。
科學網—國產博士的記錄
看了賽先生里文章的介紹和現有的答案,結合查閱施一公的研究方向,在我這個生物外行看來,施一公這次對RHA剪切體原子結構的解析,對遺傳表達的相關研究的幫助很大,但是不太至於得諾獎。一方面,這個研究只能算是利用已知的方法解答了生物遺傳領域中的一個已知的難題,並沒有發現一個以前未知的理論或帶來全新的認識,即沒有理論性的創新或方法論的創新。另一方面,施一公的主要研究方向是生物分子結構,研究方法就是用先進的分子拍照技術「解析」各種生物分子,這只是一個技術活。施一公憑此能稱得上是一個一流的工程師,但離諾貝爾獎科學家還是有一段距離。
以上是一個生物學外行的觀點,希望專業人士批評指正。
「為理解剪接體的結構和工作機制帶來了巨大的突破」 國際學術界高度關注施一公研究組《科學》論文成果
These are the authority"s comment.
來自上面的這篇清華的官微文章。
菲利普·夏普(Phillip Allen Sharp):
(因發現RNA剪接而獲得1993年諾貝爾生理學與醫學獎,2006年美國國家科學獎章獲得者,美國MIT生物系教授)
施一公教授在《科學》雜誌發表的兩篇文章里展示的剪接體及其反應活性中心的結構非常振奮人心,這是RNA剪接領域的突破。我之前不確定我們是否真的能「看到」在活性狀態下的剪接體結構,因為構成它的蛋白和RNA是如此多樣並複雜。在這兩篇文章里,我們看到了冷凍電鏡的技術、攻克難題的決心、以及創造性的想法,這三點對此次的成功缺一不可。再次祝賀取得此次巨大的成果。
傑克.肖斯德克(Jack Szostak)
(2009年諾貝爾生理與醫學獎得主,哈佛大學醫學院教授)
施一公教授實驗室近期在《科學》雜誌上發表的兩篇論文為理解剪接體的結構和工作機制帶來了巨大的突破。剪接體是細胞內最後一個被等待解析結構的超大複合體,而這一等待實在已經太久了。
相較於核糖體,在原子解析度解析剪接體的結構更為困難,因為剪接體由一系列不同蛋白質和蛋白核酸複合物組成,組分和構象都是高度複雜和動態的。施一公實驗室利用最新的冷凍電鏡技術克服了種種困難(解析了結構),這一成果為理解這個超級複雜的大分子機器的工作機理呈現出全新的畫面。比如,人們可以清楚地看到剪接體的結構和IIb類自剪接內含子結構之間的密切關係;人們也可以看到許多剪接體的關鍵蛋白成分的作用。
施一公教授這一項成果至關重要,更為該領域進一步研究開啟了大門。
這一領域將來仍然有很多工作要做,在未來我們可以期待,未來會有更多的剪接通路中不同階段的結構被解析,甚至更高解析度的結構、來自其他物種的結構,乃至最終獲得人類剪接體結構。
丁紹·帕特爾(Dinshaw Patel)
(美國斯隆-凱特琳癌症研究中心教授,美國科學院院士、美國科學與人文學院院士、著名結構生物學家、核酸研究領域專家)
清華大學的施一公教授實驗室剛剛在《科學》雜誌上發表了兩篇里程碑式的論文,文章展示了通過冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)解析的解析度達到3.6埃的酵母剪接體的結構(包含4條RNA和37個蛋白質)。
剪接體是一個具有1.3 兆道爾頓的巨大蛋白-RNA複合物分子機器,它通過剪接對前體信使RNA分子進行加工處理,產生多樣的成熟的信使RNA。這是一項高風險高影響的課題。由於剪接體複雜的構成和多變的形態,獲得完整的剪接體樣品無疑是巨大挑戰。第一篇文章主要闡述了通過冷凍電鏡數據收集和計算出了通過複雜的相互作用纏繞在一起的蛋白質和RNA支架。它們共同搭建出剪接反應催化中心。尤其重要的是,他們的研究成果建立了由蛋白質成分包圍和支持RNA(儘管其總分子量小於剪接體的10%)以及基於鎂離子的催化中心,指出剪接體是蛋白質定向核酶的分子本質。第二篇文章基於對結構的分析,討論了剪接反應的各個步驟的機理,主要是解釋內含子被切掉後外顯子連接成為成熟信使RNA這一過程是如何進行的。
這些研究成果將對我們理解剪接體相關疾病的發病機理以及發展針對這些疾病的治療方案具有明顯的長期影響。
剪接體結構的解析比核糖體結構的解析的更加具有挑戰(2009年有三位科學家因解析核糖體結構被授予諾貝爾獎)。剪接體結構解析的複雜性主要反映在它形態多變、成分複雜,比如剪接反應的不同階段不同RNA和蛋白質會進入或離開剪接體的核心區域。
剪接體的結構是完完全全由中國科學家利用最先進的技術在中國本土完成。這是中國生命科學發展的一個里程碑,它將影響並鼓勵下一代青年人進入生命科學研究領域,勇往直前攻克最具挑戰性以及最具影響力的生命科學難題。施一公教授實驗室向這個生命科學領域中幾乎不可能完成的挑戰發起挑戰,並在世界舞台上取得了成功。這些成就也很好地反映了中國科學領導者及科研資金支持等部門獨具慧眼,選擇正確的科學家對其重要的課題大力支持。
此刻便是共享這項成果的時候。
與此同時,清華大學-北京大學生命科學聯合中心所取得的成就也許可以作為一個可參考的模式,用於提高整個國家的科研和教學水平。
這麼基礎的問題,短期內很難看出有什麼具體的意義吧。因為意義太普遍了……
如果非要說有什麼意義的話,那就是:了解生命基本過程,以及寫進教科書……
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結構生物學的作用是描摹出「天書」的「文本」給你。至於如何解讀,是後續功能實驗要做的事情。所謂意義,往往不在於「文本」本身,而在於如何解讀。
內行把意義說的差不多了。外行補充幾句外行的觀察吧
1 很多人沒有意識到 生命科學進入了高速發展的道路 不知道有人統計過沒有 從2013年到現在 靠冷凍電鏡 清華大學發了多少篇CNS了。 顏寧他們組都發了好些篇了吧。 然後是 CRISPR/cas9 然後是 腦研究-- 我記得哪位教授說過 現在一年大腦研究的成果超過 二十世紀80年代總和的多少倍。
2 可能不會得諾獎-- 早期原子結構得了諾獎 質子中子發現各自得了諾獎 早期夸克發現得了諾獎 後來發現了幾十個夸克後來的夸克都沒得獎。
3 確實是可以寫進教科書的重大突破-- 還是期待施一公--河南老鄉也是我高中校友得獎。
4 結構生物學本質還是略微低端了一些-- 和華大基因一樣 --- 期待著清華能出幾個類似於 CRISPR/cas9 這種量級的方法論方面的成果。
5 施一公為什麼一定要被提拔為副校長呢 -- 教授院士已經可以了,以他的地位何必去趟這渾水呢,沒得耽誤了自己的時間而已啊。
6 不知道國內會不會有一批學校求購冷凍電鏡-- 個人設想可以組織 冷凍電鏡大會戰 組織一批冷凍電鏡和博士後 博士 然後進京學習 開展生物學清華活動 然後也許 可以短期內突擊出來一大批CNS級別的成果。
7 比如篩選一下 目前重要蛋白質 還有幾個沒有得到這種3埃左右的解析圖像的,然後分一分工 清華牽個頭 咱們都給剩下的全搞出來,這樣全國的生物水平能提高一個檔次,也算是給人類立下一個大功-- 一個類似於 當年人類基因組計劃的 人體蛋白質組計劃兩篇文章闡述一個結構的情況多嗎?
一篇髮結構,一篇闡述功能,應當還是很常見的吧。
剪接體的研究現狀是什麼?該論文對剪接體甚至分子生物學領域有什麼意義?
我不熟悉DNA、RNA的生化過程細節。不過新技術能夠獲得比以前精細得多的結構,應當能對內含子剪切過程有新的認識。
謝邀。意義那不都寫了嗎?賽先生就是科普的,還看不沒白啊?
這麼說吧!splicing這套結構弄明白是會得諾獎的。看清楚了,是這一套,不是這一個。。。中心法則這一系列的都是這樣,因為太基礎。核糖體時代因為技術上的局限,單純一個核糖體就可以拿獎,現在這個肯定需要更多的工作才可以。
文章具體沒看,因為做em的,看了眼結構,還是很贊的。題外話,清華當年大力建設電鏡平台真是眼光棒棒的,從六月我回去休假到現在,我知道的就出了三篇science兩篇nature。。。
引自我同學的一句話:
轉錄的蛋白複合體結構拿了諾獎,翻譯的蛋白複合體結構拿了諾獎,就差剪切了。
小知識:
DNA到RNA是轉錄,RNA到肽鏈是翻譯;肽鏈形成alpha beta啥亂七八糟的組合起來成為蛋白質。
剪切是DNA轉錄成RNA後形成成熟體RNA的重要過程。
正如前文,施一公:我把組裡的8個學生分成三個小組,每周7天、每天十幾個小時在實驗室里刻苦攻關,從細菌表達系統、酵母表達系統、昆蟲細胞表達系統等多個表達系統中尋求突破,並最終選擇了哺乳動物表達系統。確實努力得到了回報,但是這項研究還沒有運用到實際生活中,還沒有得到真正的開發,尚未在成熟階段,至於能不能得諾貝爾,現在談還為時過早。
謝邀~ 該問題信息量巨大…
- 外界評論
- 一 該重大研究成果能不能得諾獎?
作為目前國內生命科學領域的頂級科學家,施一公教授在學術界的確具有不同凡響的「明星」效應。 「這一研究成果具有極為重大的意義。自上世紀70年代後期RNA剪接的發現以來,科學家們一直在步履維艱地探索其中的分子奧秘,期待早日揭示這個複雜過程的分子機理。施一公院士研究組對剪接體近原子解析度結構的解析,不僅初步解答了這一基礎生命科學領域長期以來備受關注的核心問題,又為進一步揭示與剪接體相關疾病的發病機理提供了結構基礎和理論指導。」 據微信公號「賽先生」報道,論文發表後,施一公表示,「這項研究成果的意義很可能超過了我過去25年科研生涯中所有研究成果的總和!」
著名癌症生物學家、美國杜克大學藥理學院講席教授王小凡也表示:「施一公是蛋白質領域的世界頂尖科學家,他曾在這一領域做出過許多重要貢獻,而如今的這一最新發現,是施一公所取得的所有成就中最重要的。」
王小凡還說:「考慮到諾獎已在有關RNA的結構問題上頒出兩次獎勵,我個人相信,施一公取得的這項成就將得到諾貝爾獎委員會的認真考慮(seriousconsideration)。這也是過去二三十年中,中國科學家在基礎生物學領域做出的最傑出成就。」
據澎湃新聞報道,「青年千人計劃」獲得者、中科院生物物理所生物大分子國家重點實驗室研究員黃億華今天表示,施一公教授的這一研究成果是一個里程碑,「有望拿諾貝爾獎」,他個人認為,是近年來,在生命科學領域,中國最好的科研成果之一。
至於施一公同學這一重大研究成果能不能的諾獎,我不敢妄下評論。悉心聽過實驗室師兄師姐談論,有人說不可能得諾獎,有人說可能會得諾獎。各執其詞。而諾貝爾獎,是以瑞典著名的化學家、硝化甘油炸藥的發明人阿爾弗雷德·貝恩哈德·諾貝爾的部分遺產(3100萬瑞典克朗)作為基金創立的。諾貝爾獎分設物理、化學、生理或醫學、文學、和平五個獎項,以基金每年的利息或投資收益授予前一年世界上在這些領域對人類作出重大貢獻的人,1901年首次頒發。 回顧以往諾獎的事例:
一共有12項諾貝爾獎授予生物分子結構方面的研究。
其中,有結構解析方法研究,也有重要的生物分子結構和功能研究的工作。
From http://Nobelprize.org
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962 該獎頒發給Francis Harry Compton Crick James Dewey Watson Maurice Hugh Frederick Wilkins三位科學家。The Nobel Prize in Chemistry 1962 該獎頒發給Max Ferdinand Perutz John Cowdery Kendrew 兩位科學家。
The Nobel Prize in Chemistry 1964 該獎頒發給
The Nobel Prize in Chemistry 1982 該獎頒發給
The Nobel Prize in Chemistry 1985 該獎頒發
The Nobel Prize in Chemistry 1988 該獎頒發給
The Nobel Prize in Chemistry 1997
The Nobel Prize in Chemistry 2002
The Nobel Prize in Chemistry 2003
The Nobel Prize in Chemistry 2006
The Nobel Prize in Chemistry 2009http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/
The Nobel Prize in Chemistry 2012
這些諾貝爾獎獲得者確實在人類歷史上做出了重大貢獻。他們也在很長時間都專註於某個領域,但不難發現,他們在科研方面有能被人們廣泛應用的基礎方法學的重大發現或者提出某個前所未有的理論揭示人類生命活動中的重大難題並被廣泛應用,而縱觀施一公同學的研究方向是結構生物學,在他前期的研究重點是使用X射線解析有關人類生命中的重要蛋白質的晶體結構,在最近他發表了三篇使用冷凍電鏡技術解析複雜蛋白複合物結構,為人類生命史上又添了濃墨重彩的一筆。
在結構生物學發展的幾十年里,PDB資料庫中大多數是通過X射線衍射和NMR的方法解析的蛋白質的結構。
現在冷凍電鏡的發展,為結構生物學更進一步發展以及科學家們解析出更多的重要分子的空間結構奠定了堅實的基礎。據悉,清華投資好幾億創建冷凍電鏡平台,這不是一件小事兒。
施一公也許得不了諾貝爾獎,但是冷凍電鏡和結構生物學會取得更大的發展。
在科學領域內部的反意見:不希望得諾獎。絕對對中國科學百害無利。施一公靠海外起家,靠巨額經費投入,靠組織團隊攻堅而有所成。這種模式完全不符合基礎學科在培育人才和普遍性上的要求。但是會使得某些人被打雞血去強化這一模式。
我國的經濟模式根本就不需要這些成果。比如最直接的醫藥領域,我國有哪些藥物用到了這些基因研究成果?我們緊跟國際潮流,可是我們自己卻用不上。我們花錢買外國人儀器,研究外國人感興趣的課題,提升國外期刊的質量,為國外需求做貢獻,最終推進國外技術的進步,甚至還會提升外國期刊的影響力,向他們支付出版費,購買閱讀版權,甚至為他們的sci檢索付費,,,所有這些還都是用我們自己納稅人的錢。這些年來,看國產儀器,比國外差距更大,而不是更小,就是拜這種功利主義科研所賜。
諾獎,對中國乃是毒藥,而非甘露。
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