流感疫苗的研發是否能有一勞永逸的辦法？

12-25

看到@崔翔在現在的疫苗生產還是主要依賴雞蛋嗎？提到：

最大的挑戰是流感病毒變異太快，所以每年都得重新優化上游和下游的生產參數。當然大家也在研究各種一勞永逸的生產方法。

好奇現在的進展如何？

謝邀。

絕對的「一勞永逸」當然不可能，然而「廣譜」的流感疫苗卻是有可能實現的。

首先，我們來看一看流感疫苗的蛋白質結構：

如上圖所示，流感病毒蛋白包括8種結構蛋白和3種非結構蛋白。其中，病毒表面的血凝素糖蛋白（HA）和神經氨酸酶（NA）分別參與流感病毒進入宿主細胞和由宿主細胞釋放兩個過程；M2陰離子通道蛋白參與病毒體的酸化過程，這也是病毒脫衣殼的重要環節。病毒內的M1蛋白、核糖核蛋白、多聚酶複合體（包括PB1、PB2、PA）以及核蛋白（NP）。另外三種非結構蛋白只出現在被感染的宿主細胞內，參與抵抗宿主免疫反應。

看完了病毒結構，所謂「廣譜」疫苗可以從以下幾個思路來考慮：

1、病毒首先通過HA進入宿主細胞，因此HA的中和抗體便可以抑制病毒進入這一過程從而疫苗作用，抗體通過結合在HA1和HA2之間的高度保守的螺旋結構區域，使HA結構趨於穩定，防止病毒與宿主細胞的融合。由於抗體的結合部位高度保守，因此可作為廣譜疫苗的設計，目前這種疫苗在小鼠模型上已經獲得成功，轉化為人類臨床試驗還需假以時日。

（H3N2病毒HA三聚體的晶體結構，紅色的HA1和HA2構成球形頭部，綠色代表高度保守的螺旋結構區域）

2、當病毒脫衣殼後進入宿主細胞，其內部的M1、核糖核蛋白、多聚酶複合體和NP也隨之進入宿主細胞內，此時人體內天然的免疫反應開始發生。人體內有一種白細胞，稱作細胞毒性T淋巴細胞（CTL）,通過錨定病毒的NP和M1蛋白能夠保護人體免受嚴重的流感病毒感染。同時，研究還發現CTL可識別的流感病毒譜相當廣泛，因此，通過誘導體內的CTL免疫反應可以作為廣譜疫苗的另一思路。

3、除中和反應外，抗體還可以誘導一系列非中和反應，例如抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC），一方面ADCC本身可參與抗病毒反應，另一方面也能提高中和抗體的效能。當病毒已侵入宿主細胞並開始複製後，可利用ADCC作用研發廣譜疫苗。

那麼什麼是ADCC呢？還是先看圖說話

（第一階段，人體內的IgG抗體（紫色Y形）與被感染細胞表面表達的病毒抗體相結合。）

（第二階段，體內的效應細胞，如NK細胞、中性粒細胞或單核細胞會結合在抗體的Fc區域，即Y字的尾部）

（第三階段，效應細胞結合抗體後立即釋放細胞毒性顆粒，分泌多種抗病毒細胞因子，引起細胞凋亡）

近幾年的研究證實，即使從未感染流感病毒，大多數健康成人體內也有ADCC介導的病毒HA和NA抗體，並且終生維持在較低水平。而新生兒可通過接受母體內的廣譜ADCC介導抗體而對流感病毒產生先天免疫（所以說~母乳餵養很重要！）。感染過流感病毒或接種過疫苗的人被誘導產生的ADCC介導抗體可以對特定亞型的多個病毒株產生免疫。這些ADCC介導抗體錨定在流感病毒HA的高度保守區域，無特異性，因此可參與多個病毒株或亞型間的交叉反應。

所以，如果能成功誘導ADCC介導的流感病毒HA保守區域抗體，那麼研發廣譜流感疫苗指日可待。但是目前問題在於：1）這種抗體難以誘導；2）誘導需要合成大量的重組HA高度保守區域，在沒有HA球狀頭部（具有免疫原型的部分）前提下，目前的技術尚無法合成。

那是不是表示這種思路下的廣譜疫苗沒戲了？當然不是，上面說過，人體自帶交叉反應的ADCC介導抗體，而有抗體就說明有對應的記憶B細胞。所以，仍然可以通過研製疫苗誘導這些B細胞增殖來實現。

（毫無存在感的分割線~）

最後科普一下，我的專業是流行病學，和傳染病是兩個完全不同的專業，真的不騙你

然而一打開知乎邀答全是傳染病問題，心裡有點兒苦/(ㄒoㄒ)/~~

參考文獻：

Jegaskanda S, Reading PC, Kent SJ. Influenza-specific
antibody-dependent cellular cytotoxicity: toward a universal influenza vaccine. J Immunol. 2014 Jul 15;193(2):469-75. doi: 10.4049/jimmunol.1400432.

感謝 @Yui Yoshioka 的邀請。
看到了已經有好多的回復了，我就我自己的研究領域作點說明。

流感疫苗的研發是否能有一勞永逸的辦法？修改
看到@崔翔在現在的疫苗生產還是主要依賴雞蛋嗎？提到：

最大的挑戰是流感病毒變異太快，所以每年都得重新優化上游和下游的生產參數。當然大家也在研究各種一勞永逸的生產方法。

好奇現在的進展如何？

針對問題中提出的流感病毒的變異問題，所說的「一勞永逸」的方法，應該是產生一種可以對任何亞型流感病毒產生保護性中和抗體的疫苗。
這種疫苗稱之為universal flu vaccine,目前有很多相關的研究進展。我研一時輪轉的一個組就有這樣的課題。
1.研究思路
有這樣的想法的前提是在人體中存在著對流感病毒的廣譜性抗體。其中最關鍵性的發現是Antonio Lanzavecchia在2011年發表在Science上的工作。他們從8名感染或免疫過的志願者身上提取了10.4萬份B細胞樣品進行高能量的篩查，結果發現存在一種FI6抗體。這種FI6抗體可以與所有16種不同甲型流感病毒毒株的HA結合，在體內也有保護作用。（文章的Fig6）

FI6 bound all
recombinant or purified HAs tested belonging to group 1 (H1,
H2, H5, H6, H8, and H9) and group 2 (H3, H4, H7, and H10)
with median effective concentration (EC50) values ranging
from 10 to 270 ng/ml (Fig. 2A).

出現了這種抗體，有兩個應用：
a.用基因重組的方法生產出這種抗體，作為藥物使用。（這就是第一次的諾貝爾生物獎的應用！）
b.根據這種抗體，設計出可以在體內誘導出這種抗體的疫苗。

謝邀，@Yui Yoshioka第一次在知乎上被邀請答題，不勝惶恐。根據你的這個提問，我是不是應該這麼理解：「是否能研製出一種疫苗，一勞永逸的預防所用流感病毒」？如果這個理解是正確的話那我可以回答，這是不可能的！至少目前為止是不可能的！原因有以下幾點：

因為流感病毒會不斷變異，從而產生新的禽流感病毒，是導致全球流感大爆發的罪魁禍首。比如最近流行的H7N9高致病性禽流感病毒，由H7N3、H7N9和H9N2重配而成。（1）而且流感病毒內部片段關鍵位點的突變也能增強流感病毒在人體的適應性。HA 中出現 T160A 、G186V及Q226L 突變，這些突變均可增強病毒與人上呼吸道上皮細胞SA α2-6受體的親和力。

流感病毒發生抗原變異主要有兩種形式，一種是由於病毒基因發生點突變所引起的抗原漂移（antigenic drift），另一種則是由於兩種不同的流感病毒共同感染同一個細胞後發生基因重配，產生了新的病毒亞型，導致病毒蛋白的抗原性發生較大變化。通俗點講既能通過自身關鍵位點突變能增強致病性，又能與其它亞型發生基因重配形成新的病毒亞型，從而產生新的病毒亞型，導致病毒蛋白的抗原性發生較大變化。因為；流感病毒各片段為RNA，單鏈RNA不穩定，容易突變。

在人類歷史上，流感至少有四次全球大規模流行(2)。第一次：1918年，「西班牙流感」（H1N1型）(3)，第二次：1957年發生在亞洲的「亞洲大流感」（H2N2型），第三次：1968年的「香港流感」（H3N2型）。第四次：2009年發生在墨西哥的「甲型H1N1流感」。並且在幾次大流行中，以第一次尤為嚴重，奪取了四千萬人的生命（3）。

從這幾次流感病毒大流行中我們可以看出來，每次大流行的流感病毒的亞型其實並不相同。是不是有人會問，不同亞型的流感病毒是個什麼鬼？能不能有一種疫苗可以預防多種亞型的流感病毒？好吧….,那我們還是先來認識流感病毒，看這個到底是個什麼東西。

這就是流感病毒的示意圖：

根據病毒抗原特性及其基因特性的不同,流感病毒可以分為A,B,C三型。B和C沒有亞類。流感的基因組由8個單鏈反義RNA分子組成的片斷,負責編碼10個蛋白。八個片段分別是：PB1、PB2、PA、PA、NA、HA、NS、M。流感病毒表面有兩個蛋白，分別是血球凝集素HA和神經氨酸酶NA，根據這兩個蛋白的抗原性不同可以將流感病毒分為17個NA（H1-H17）和10個NA(N1-N10)，聰明的你可以根排算出有17*10種亞型。並且絕大分亞型的流感病毒已經從禽類中分離出。（4）高致病性的禽流感亞型主要有H5和H7。

傳統流感病毒疫苗的種類：1：滅活疫苗2：減毒疫苗。目前使用的傳統流感疫苗策略存在的兩個最大問題是靶點蛋白的變異較快和新疫苗製造時間較長,並且第二個問題就是直接由第一個問題引起的（5）。

新型流感疫苗： 1：亞單位疫苗2：重組基因工程苗3：核酸疫苗4：病毒樣顆粒苗

流感疫苗的現狀是展望：儘管改進和優化流感疫苗所需的大量的工作仍然在世界各國的研究人員的努力下持續進行著,但是仍然有許多關鍵技術亟待解決:細胞培養系統、疫苗生產效率、抗原節約技術等。

極具吸引力的是使用保守的病毒蛋白可以引起顯著免疫反應,但是沒有足夠的證據顯示它們可以單獨引起足以應對季節性流感病毒的免疫保護水平。令人欣慰的是在與其他正在使用的流感疫苗聯合使用的時候可以提供額外的保護。目前流感疫苗的生產周期急待縮短。6個月的製造周期,在面對爆發態勢的流感大流行的時候顯得過於脆弱。（5）

結束語：有一件事是肯定的,流感不是一個可以根除的疾病。因此,流感病毒與流感疫苗的戰爭從未結束,也不會結束。

參考文獻：

1：Gao R, Cao B, Hu Y, et al. Human infection with a novel
avian-origin influenza A (H7N9) virus[J]. New England Journal of Medicine,
2013, 368(20): 1888-1897.

2: Kilbourne E D. Influenza pandemics of the 20th century[J].
Emerging infectious diseases, 2006, 12(1): 9.

3:Taubenberger J K, Morens D M. 1918 Influenza: the mother of
all pandemics[J]. Rev Biomed, 2006, 17: 69-79.

4：Sun X, Shi Y, Lu X, et al. Bat-derived influenza
hemagglutinin H17 does not bind canonical avian or human receptors and most
likely uses a unique entry mechanism[J]. Cell reports, 2013, 3(3): 769-778.

5：[1]蔡一村,黃川,庫志強,黃忠.
流感病毒VS流感疫苗——一場已經進行了百年的戰爭[J]. 自然雜誌,2009,04:213-217+222.

謝邀，流感的可怕不在於毒性，而在於極強的「生命力」。大自然賦予所有生物生存繁衍的能力，即使是無細胞結構的病毒亦然。

流感病毒面臨巨大的免疫壓力，唯一的辦法是不斷突變，讓人的免疫系統無法識別。因此即使得過流感，下次也無法保證不會再被傳染。

最可怕的是甲型流感，因為甲型流感會跨種傳染，即不同種群都會被感染，而當這些甲型流感病毒聚在一起時（多發生在人畜共居，密切接觸等情況），會產生基因重組。

疫苗的原理就是針對特定抗原。而流感病毒永遠在變化中，因此，是不可能一勞永逸的。

卸腰。
簡單回答一下，流感病毒的分型首先是通過病毒的核蛋白NP蛋白，分甲，乙，丙三型。其中最重要的甲型流感，根據流感病毒表面的血凝素HA和神經氨酸酶NA分成各個亞型。要知道，目前已鑒定出的HA亞型多達15種，而NA有9種。即使在不考慮任何其他情況的時候，比如未鑒定出的病毒表面蛋白或者病毒產生變異，光做一個簡單的算術:15*9=135種！而HA和NA又是最易發生突變的表面抗原，本身針對135種亞型，人類就已經防不勝防了，開發一種疫苗是多麼累人的事情！更何況這流感還是各種亞型交替傳播，混合，突變。人類能做的，基本就是當下哪種流感出現，立馬分離出毒株，疫苗製備起來。也只能見一個殺一個。
但流感真的很聰明，H7N9出來第一例之前我
記得有報道說它只在禽類傳播的，然後就被病毒開森打臉( T_T)＼(^-^ )

私覺得跟流感病毒這種變異性超強的病毒談一勞永逸屬於耍流氓啊……汗

謝邀。
按照之前的知識和認識以及正常的理解，不能。但辦法是人想出來的，上面很多專家也都回答了，美國有研究者研究直接攻擊流感病毒的主體，可以少考慮或不考慮病毒表面發生的那些變異，在老鼠身上確實成功了，正在在人身上做臨床試驗，但在國外爭議也很大。如果英文過關，可以自己看看國外的評論。鏈接如下：
http://www.dailymail.co.uk/health/article-2908350/Universal-flu-vaccine-protects-against-strains-virus-closer-reality-new-drug-set-enter-clinical-trials.html

不會，病毒的進化不以人的「聰明才智」為轉移。

瀉藥。樓上幾位答主已經回答的很清楚了。1.從技術層面上來講，目前還不能；2.從利益層面上來講，將來成功的可能性也很小。

改變基因。

總的來說，不能，因為病毒一直在變異

表示不相信RNA尤其是多節段RNA病毒能有什麼一勞永逸的疫苗存在。

@Yui Yoshioka，第一次有人邀請哈哈哈哈。既然搞公衛，就把事情說簡單點。流感疫苗主要是刺激人體自身產生對流感病毒的抗體。那麼，用於針對不同的病毒，抗體都是有自己的特性的。所以現在的流感疫苗主要是通過預測下次流感病毒的變種來開發。而這又是通過對於這一年不同地域流感的監察來採集數據。所以要有一勞永逸的方法，那麼我們就要在不同的病毒變種之間找到共性。那麼位於加州的Scripps實驗室，已經在這邁出了第一步。科學家發現了一個基本上很多變種表面都有的蛋白質，叫做hemagglutinin。通過小白鼠的實驗，發現同時免疫H1N1和H5N1。才疏學淺，附上原文鏈接http://www.sciencemag.org/news/2015/08/universal-flu-vaccine-horizon