拉米夫定（賀普丁）、阿德福韋酯（代丁）、替比夫定（素比伏）、恩替卡韋（博路定），抗病毒藥物哪種比較好？

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第一次服用類似藥物。

謝邀（額，好像拖了好久了……），前幾天和一位朋友在這個問題下面的評論里進行了一些溝通讓我重新想到了這個邀請。

這個問題問的非常的大，要求橫向比賀普丁、代丁、素比伏、博路定的「好壞」。且不說題主指明了商品名，還把國產葯和原研藥名字混在了一起，且不說題主漏掉了另一個一線抗病毒藥物，關鍵是，題主的「哪種好」這個說辭比較模糊，到底是指療效好還是安全性好還是性價比高還是……？

所以，我在此替換一下題主的問題，再行回答。

問：拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋是在中國上市的五種慢乙肝抗病毒藥物，如果將他們橫向比較，他們的療效誰最高？各自安全性如何？耐葯率誰最高誰最低？性價比誰最高？

下面開始正式回答這個問題。

正如我在評論里所說，本人認為這個問題簡直不需要回答……拉米夫定、阿德福韋、替比夫定是二線藥物，恩替卡韋和替諾福韋是一線藥物，各大指南已經幫題主做好了選擇。但介於中國幅員遼闊、藥物可及性不同、醫保政策不同、藥物上市時間差距大、患者的依從性及療效個體差異大，我國仍有廣大慢乙肝患者在使用二線的抗病毒藥物，了解三個二線藥物之間的比較及兩個一線藥物之間的比較也是患者的訴求，所以我在此還是詳細把這個問題闡述一下。

一、療效比較

其實第一眼看到題主的問題我腦子裡浮現了這麼兩張表：

這兩張表來自2015年中國的慢乙肝防治指南【1】，分別比較了在e抗原陽性及e抗原陰性慢乙肝患者中，現有的抗病毒手段的短期療效及長期療效，我把涉及本問題的5種藥用紅框框了起來。在這份最新的中國指南里，不論是e抗原陽性的患者還是e抗原陰性的患者，HBV DNA轉陰率均是替諾福韋最佳、恩替卡韋其次、替比夫定再次、拉米夫定倒數第二、阿德福韋倒數第一；e抗原血清學轉換率和ALT復常率5種藥物之間差異不大。

但我轉念一想，這兩張表格里的數據均來自各種藥物當年的全球III期臨床研究，這兩個比較並非頭對頭的比較，各研究里患者的背景、基線情況不同，其實沒有什麼可比性，這樣的非頭對頭比較意義不大。

到目前為止，尚無把五種藥物放在一起頭對頭比較的臨床研究，即使真的有，一篇研究的結果也不能完全說明問題。在循證醫學的年代，似乎meta分析的證據等級更高，參考意義更大，但要同時囊括5種藥物做meta分析，非網路meta分析不可了。

Meta分析的詳細機制我不在這裡詳述，通俗的講就是，如果你要比較A和B，就用儘可能全的方式檢索到所有頭對頭比較A和B的、高質量的文獻，抽提他們的數據，不管是A比B好的，還是B比A好的，還是A和B一樣好的，都扔進一個盒子里，把數據合併，重新分析，擴大樣本量、合併P值、權衡偏倚，得到一個全面公允的比較結果。

而網路meta分析的玄妙在於，如果你有A和B比較的，B和C比較的，C和D比較的，A和D比較的文章，你能把數據都塞進盒子里，通過盒子的網路聯繫作用，把所有的數據都串聯起來，哪怕你沒有直接比較A和C的研究，也能得到偏倚比較小的A和C比較的結果，甚至能把ABCD進行排序。

所以，在下面的內容里，我將用最合乎循證醫學原則的方式，用meta分析的結果，比較現有5種慢乙肝抗病毒藥物的療效。

就在前不久，諾華公司（素比伏，替比夫定）牽頭髮表了一篇比較5種核苷（酸）療效的網路meta分析【2】，當然，是以替比夫定為比較基準的。該meta分析納入了75篇隨機對照研究，雖然是由葯企牽頭但質量做的相當不錯。

該研究的摘要里寫道:
抗病毒1年的時候，在e抗原血清學轉換方面，替比夫定優於阿德福韋、恩替卡韋和拉米夫定；在e抗原清除方面，替比夫定優於恩替卡韋和拉米夫定；在ALT復常方面，替比夫定優於拉米夫定；在降低HBV DNA方面，替比夫定優於阿德福韋和拉米夫定。

我看著就納悶了，e抗原血清學轉換方面替諾福韋去哪了？e抗原清除方面替諾福韋和阿德福韋去哪了？ALT復常方面其他三個葯去哪了？降低HBV DNA方面（咦，為什麼要擺在最後？這不是最重要的指標么？）兩種一線藥物去哪了？

隨後我詳細看了看全文，才發現這篇研究該做的都做了，該比的都比了，只是在結論里報喜不報憂……

Anyway畢竟是葯企牽頭的文章，我們暫不論結論怎麼寫，但以中游的替比夫定為比較基準是合理的，且全文里的數據還是詳實的，我來一一列舉（按照重要順序來……）。

1.降低HBV DNA的能力：

替諾福韋優於替比夫定，替比夫定與恩替卡韋相仿，替比夫定優於拉米夫定和阿德福韋。

大家看不懂meta分析的森林圖不要緊，在這篇研究的森林圖裡，中間的豎虛線是無效線1，平行的橫線表示各種藥物的療效，橫線落在左邊且不與無效線相交表示優於替比夫定，橫線落在右邊且不與無效線相交表示差於替比夫定，凡橫線與無效線相交表示與替比夫定相仿，沒有統計學差異。

2. e抗原血清學轉換率：替比夫定與替諾福韋相仿，他們兩個優於恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋

3. e抗原清除率：替比夫定與替諾福韋、阿德福韋沒有差異，替比夫定優於恩替卡韋及拉米夫定。

4. ALT復常率：替比夫定與替諾福韋、恩替卡韋、阿德福韋均相仿，優於拉米夫定。

二、安全性的比較

目前的五種核苷（酸）類似物帶來的各種不良反應雖然涉及的組織器官廣泛，表現多種多樣，比如可表現為肌病、腎損、周圍神經病、胰腺炎、重度肝脂肪變及乳酸酸中毒等，但其實機制都是一樣的，即線粒體損傷。不同的藥物損傷了不同器官組織的線粒體，不同器官組織的功能就會受損，臨床表現就不一樣。

至於為什麼這5種藥物會損傷線粒體，是因為人體有α、β、γ、δ、ε五種DNA聚合酶，其中γ聚合酶位於線粒體內，參與線粒體DNA的複製與修復，而核苷（酸）類似物在競爭性抑制病毒DNA聚合酶的同時，也微弱的影響了線粒體γDNA聚合酶的活性，從而影響了線粒體DNA的合成，造成了線粒體氧化磷酸化耦聯障礙及細胞損傷【3】。

由於這五種藥物線粒體損傷的靶器官不同，臨床表現不同，所以沒法放在一起比，幸好前些日子台灣的大牛Yuen MF發表了一篇DNA聚合酶抑製劑安全性的綜合評述【4】，把這5種慢乙肝抗病毒藥物的安全性總結成了一張表，本人認為比較合理與公允，在此分享給大家。

我簡單翻譯一下：

大家看錶格一目了然，我就不細說了。

三、耐葯率的比較

這張圖來自2015年APASL指南【5】，我用過很多次，繼續借用，從上到下依次是拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、替諾福韋、恩替卡韋的累積年耐葯率。最容易耐葯的是拉米夫定，替比夫定和阿德福韋的耐葯率也不低，兩種強效的一線抗病毒藥物--恩替卡韋和替諾福韋的耐葯風險最小，替諾福韋至今沒有發現確證的表型耐葯。

四、性價比的比較

藥物的Cost-effective即衛生經濟學問題實在超越了我的智商範圍，這樣的文章不少，但是，我看不懂……我就把最新的、比較5種核苷（酸）類似物性價比的SCI文章貼出來【6】，和大家一起看看結論就好。

這篇文章以中國大陸為背景，用Markov模型（並不知道是什麼鬼）評估了替諾福韋、恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定、阿德福韋的性價比，得出結論：對於中國患者而言，恩替卡韋是性價比最高的藥物，但是，如果替諾福韋的定價不超過2260美元一年，則原研的替諾福韋性價比最高。

大家都知道前些日子吉利德的替諾福韋（韋瑞德）剛談妥了降價，降到490左右一個月，那麼一年的花銷是人民幣5880元，按照今天的美元匯率換算成美元是880刀，是低於2260刀的界限的。

所以似乎從這篇文章看來，降價了以後的韋瑞德是性價比最高的葯（國產仿製葯的TDF還沒上市，暫不討論），其次是恩替卡韋。

ps，有時候討論性價比也要具體情況具體分析，比如，僅有核心抗體陽性的既往感染者，如果得了血液系統惡性疾病，需要用CD-20單抗（比如美羅華）治療，但這樣一來，有HBV復燃的風險（也不是太高，一般般高）。對於這類患者，有的專家推薦暫不預防性抗病毒，僅密切隨訪，有的專家則認為此種情況拉米夫定性價比最高，因為一來拉米夫定最便宜，患者不一定會複發，用不著一線藥物預防，二來抗病毒時間短（持續到美羅華停葯後一年即可）不至於很快耐葯，三來拉米夫定安全性數據也不錯。

題主，結論你自己下咯。

參考文獻

1. 慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）

2. Liang X, Fan R, Sun J et al. Effect of Telbivudine Versus Other Nucleos(t)ide Analogs on HBeAg Seroconversion and Other Outcomes in Patients with Chronic Hepatitis B: A Network Meta-Analysis. Adv Ther. 2016 Apr;33(4):519-31.

3. 胡倩倩，時麗麗，譚初兵等，核苷類似物線粒體毒性機制及臨床表現，中國藥理學與毒理學雜誌2013年10月第27卷第5期 885-888

4. Mak LY, Seto WK, Lai CL et al. DNA polymerase inhibitors for treating hepatitis B: a safety evaluation. Expert Opin Drug Saf. 2016;15(3):383-92.

5. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update.

6. Ke W, Zhang C, Liu L et al. Cost-effectiveness analysis of tenofovir disoproxil fumarate for treatment of chronic hepatitis B in China.Hepatol Int. 2016 Jun 7.

看了各答案要不然是錯誤百出，要不然是廢話太多，半天說不到重點。

沒耐心只要看下一句就好了。

國內外指南一致推薦:恩替卡韋、替諾福韋和干擾素是一線，其他都是二線。
什麼意思？
如果能得到一線藥物就不要考慮二線的！！！

特例是孕婦首選替諾福韋，沒有的話也可選擇替比夫定，做完月子再換回恩替卡韋。
小孩2歲以上16歲以下口服藥只能選拉米夫定，但療效最好的是干擾素，年齡越小效果約好。

以下詳細解釋為什麼。
指南是從抗病毒效果，耐葯率，安全性綜合考慮的結果。
抗病毒效果是:恩替卡韋&>替諾福韋&>替比夫定&>拉米夫定&>阿德福韋。

耐葯率是替諾福韋和恩替卡韋遠遠低於其他藥物，替諾福韋目前的臨床數據耐葯率還是0。

安全性:口服藥物整體都比較安全，不良反應發生率低。替諾福韋唯一的問題有一定腎毒性，國外剛剛上市了替諾福韋的升級版TAF腎毒性的問題已經解決。但中國上市還沒那麼快。

價格方面:恩替卡韋不到700，替諾福韋已經由1100多降價到490，重大利好，由於醫保問題目前各省執行情況還不一致。
拉米夫定上市救了很多人的命，但是耐葯率太好，超過70% ，現在已經不推薦使用。
替比夫定抗病毒效果一般，耐葯也比較多，和干擾素連用可能引起橫紋肌溶解，好處是對孕婦相對安全，沒有腎毒性問題。
阿德福韋最沒用，抗病毒效果最差，耐葯率還高，但最便宜，基層醫院以前用來聯合拉米夫定治療有拉米夫定耐葯的患者，這個方案早已經被淘汰，阿德福韋進口版叫「賀維力」，現在已經停產。

說先用低耐葯屏障再用高耐葯屏障的那位，絕對是外行，如果吃拉米夫定耐葯再換恩替卡韋會增加恩替卡韋耐葯風險的好不好！

口服藥一般之前要5年，停葯複發的幾率高。年輕人尤其是女性優先建議用干擾素，大三陽轉小三陽機會高，不用長期吃藥，缺點是比較貴，副作用多些。

最後提醒一下，如果一旦決定吃口服藥千萬不能私自停葯！千萬不能停，不能停！

手機碼字，排版比較亂，請諒解。

忍不住答一發但是估計會歪題在此預警
藥學專業人員，不認可以上各種回答。
原因如下：1、在我的專業領域，並沒有所謂的好葯與壞葯的比較。藥品的好壞不是取決於書面上的各種療效的吹捧，也不是各種治癒率的表象，而是取決於臨床的合理應用。只要針對於病情使用的合理y的藥品在我看來都是好葯。
2、價格不是比較的因素，各位專家們在考慮對抗革陰菌的時候不會覺得兩塊多的頭孢曲松會比二十多塊二代的呋辛來的好吧。
3、首選不是比較因素，各種可能的臨床耐葯率，以及新發現的不良反應分分鐘逼著過去的結論被輕易推翻。首選只是某一個時期，甚至只是某一個地區的推薦。
4、勸誡各位，不要看廣告，要看實際療效，藥品的使用不是看它能治癒什麼，而是要看最合適病人的是什麼，萬古黴素是治療革陽菌目前來說最有效的藥品，可是在臨床如果不能判斷是耐甲氧西林的感染，一般不會使用，因為我們不希望抗生素沒用的日子那麼快到來。
5、答主問這個問題，或許是因為有身邊的人在因為這個問題而糾結，那我給你最好的建議是，遵醫囑，如果不相信你現在醫生的實力，你可以再去大一點的醫院，在慢乙肝治療上，我們臨床已經有各種指南和有經驗的醫生，我相信可以給你最好的建議，所以，遵醫囑，遵醫囑，遵醫囑。這很重要
6、以上單純的推薦某種藥品的各位，恭喜你們為臨床上某一種藥品的覆滅又作出了自己的僅有的貢獻。

這個問題我能答，我是原研拉米夫定，阿德福韋酯，替諾福韋的銷售。在經濟允許的條件下應該選擇強效低耐葯的抗病毒藥物。現在指南推薦的強效低耐葯是替諾福韋和恩替卡韋，替諾福韋作為相對來說的新一代藥物(具體療效安全性已經有tnt大神介紹，不再獻醜)，應該是最好的選擇。而且剛剛國家談判大幅度降價，價格已經到了563.5一個月（原來1500+），低於恩替卡韋或者是拉米夫定加阿德福韋酯（都以進口原研價格作為比較）。建議選擇替諾福韋。當然主要還是要遵醫囑聽取醫生的意見，根據你的病毒載量等情況選擇藥物。

中老年人建議用恩替。年輕人經濟過的去先用干擾素再用替諾。如果十五年前服用過拉米或是替比，首先一建議用恩替加阿德，待hbvdna小於400copy或低於100iu後堅持六到一年可換單恩替。二，如果年紀沒超四十，可以直接上替諾。
有生育要求，可直接上替諾。
另外大家關心的終身服藥的問題，
目前沒有證據證明要服用一輩子，因為最早的抗病毒藥拉米到現在應用於乙肝也才27 年左右，替諾才8年左右（用於乙肝）。堅持正確抗病毒方式和合理休息，可能短五年，長十年內功能治癒性藥物就會出現，另外3年左右520.521就要上市了，可能聯合用藥也會有奇效，上海的小分子藥物也在研發中，目前體外試驗效果奇佳，有待進入一期臨床試驗。另外乙肝攜帶人群還有75%是不發病的，&只要不喝酒其中大於25%人群會在%每年3%自愈。還有一部分會和病毒和平相伴到老。
比較擔心的是目前國內2000萬左右的發病人群，只有不到 30%的人在正確抗病毒。

補充一下以上各產品的價格信息：博路定230元/盒 0.5mg*7片/盒醫保藥品；賀普丁198元/盒 0.1g*14片/盒醫保藥品；賀維力243元/盒 10mg*14片/盒醫保藥品；代丁144元/盒 10mg*14片/盒醫保藥品；素比伏149元/盒 600mg*7片/盒醫保藥品；替諾福韋1470元/盒 300mg*30片/盒自費藥品與政府談判後降價至490元/盒上海地區暫未執行談判後價格以上僅限上海地區各醫院內零售價，其他地區不知，若有誤差，歡迎指正。

作為患者做個參考：
四年前因為轉氨酶連續兩年高於200，在廣州中山三院就診，大三陽，當時醫生表示病毒量肯定很高，就沒有查病毒量，直接開始吃替比夫定（素比伏），每月扣去醫保大概四百左右，吃了幾個月以後轉氨酶就降到了正常值，一年多的時候去查病毒量甚至降到了100以下，因為知道要吃好多年，每年體檢時轉氨酶也都正常，就只是繼續吃但是沒有再檢查病毒量。
吃了三年多以後，想看看能不能停葯，先去查了下病毒量，結果到了6次方（但轉氨酶正常），檢查確實已經耐葯，找之前的醫生商量換藥，檢查結果顯示恩替卡韋是中敏，如果換替諾福韋（好像是）每月醫保當時不能報要1.5K，但恩替卡韋可以報，所以選了2倍劑量的恩替卡韋，現在吃了接近1年，前不久去查病毒量降到了3次方。
總結就是，有錢可以吃最好的，但是要結合經濟情況，這是一場持久戰，有幾種確實容易耐葯，但是便宜有效。

乙肝治療的總體目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎症壞死以及肝纖維化，延緩和阻止病情發展。從這點上講，乙肝的藥物治療是一場持久戰，長期用藥安全性和依從性就比較重要了。抗乙肝病毒用藥還有一個特點是耐藥性的產生。目前來講，比較成熟的核苷類似物里，恩替卡韋和替諾福韋是最好的。恩替卡韋基本沒有腎毒性，五年耐葯率1.2%，已經挺低了。替諾福韋五年耐葯率為0，長期用藥需要警惕腎功能不全和低磷骨症，但它的妊娠安全性是B級。從療效上也難分伯仲。原先替諾福韋沒有降價恩替卡韋性價比要優於替諾福韋，但降價以後就不是了。至於替諾福韋能否以價換量換成功，我是很懷疑的，很有可能是損人不利己。從機理上分析，我覺得可能兩個葯在具體實操上有一定的用藥人群細分，比如想生孩子的考慮開替諾福韋。另外我懷疑是不是有年紀大點的開恩替卡韋，年輕小一點的開替諾福韋的傾向（請醫生指教）？

拉米夫定和阿德福韋五年耐葯率高是硬傷，替比夫定也很高。替諾福韋酯和阿德福韋酯進入體內後都要首先在腎臟里聚集，有一定的劑量依賴性腎毒性；且起效過程中需要磷的作用，影響體內磷元素的正常代謝。另外阿德福韋體內代謝還會產生細胞毒的甲醛和2-嘌呤乙酸，是比較大的臨床限制性因素。

印象中拉米夫定耐葯後換藥用恩替卡韋也會產生較大的耐藥性。所以這個時候一般不換恩替卡韋，換替諾福韋。

基本上恩替卡韋就夠了，等替諾福韋進醫保農合可以考慮考慮，其他幾種很少推薦給病人，其中主要替比夫定給孕婦使用，或者經濟實在困難的用阿德福韋，但是長期使用有腎毒性、變異可能，時間長了還是要換。

這個，有點跑題，我今年30歲，14歲上高一體檢乙肝大三陽，吃中藥，中醫院的一個據主任自己配的藥丸，這個月400塊錢，吃了一年，一直都是大三陽，那個主任承諾可以轉陰。實際上因為一個人住宿舍不方便加上藥丸很苦（不是蜜丸很粗糙）買了葯沒吃，大約有半年吧。高二上班學期開始低燒，也就是37度多一點，以為感冒什麼的，輸液，剛開始是青黴素，後來是先鋒黴素，體重不停下降，1.77，100斤左右持續有一個月吧，後來有人說我臉黃，然後去市中心醫院，遇到恩人，一個很矮很瘦弱的老太太，我進門時就說先去化驗，不要走了，直接住院，開始抽血，抽不出來，從脖子上取血，沒等結果老太太就吩咐直接去後面辦住院手續。在感染科住了35 天，每天都是輸液，基本上是八點半開始到下午四點多，我問啥時出院，媽媽說醫生主動讓出院再出，最後十天開始用干擾素，第一次用，高燒40度，持續到半夜，換了兩床被子，之後好點，出院後開了60針干擾素，然後配合拉米夫定，拉米夫定吃了將近一年，然後所有葯都停了，那是2000年，至今16年，每年單位體檢，肝功正常，自己去醫院做pcr均正常，小三陽。
感受：
1.家裡很艱難，父母壓力很大當時體會不到，現在已為人父，有所感受，普天之下，父母最愛自己的孩子；
2.人情冷暖，父親兄弟四個，一個妹妹這邊只有大伯來看，三叔家境較好借錢無果；
3.母親這邊，外公年齡那麼大來看我，淚流滿面，大姨主動拿了1萬塊錢，舅舅們在外地，均匯款；
4.有病去大醫院看，不要相信偏方秘方，可能管用但針對性太強，只有有效無效之區分，沒有中間變數；
5.農村風氣較差，家人一直保密，至今除了親人無人知曉；
6.感謝那位退休返聘的朱奶奶，我的恩人！

孕晚期服用替比夫，我醫生沒有告知一旦開始服用，就可能終身用藥，現在後悔不已……

全球生產抗病毒藥企業市場份額排行榜

2015年7月-2016年6月全球最暢銷的藥品為吉利德科學的抗丙肝葯Harvoni，排在第二的也是吉利德科學的抗丙肝葯SOVALDI，TOP10品種總的銷售額為330.96，佔全球抗病毒藥品的88.38%。

恩替卡韋…就是較貴一些，且不能停葯，但是效果比較好…

剛剛在消化科規陪，抗病毒藥開的最多的是拉米夫定和阿德幅韋，然後恩替卡韋，還一個葯沒見開，難道是沒有，可能是其他回答的大神說的醫保沒進來。

順便提一個問題，希望有識之士能回答一下，我吃了替比夫定6年，檢查效果不佳，後來又加阿德福韋酯，現在dna 低於參考值，肝功正常，由大三陽轉小三陽，現在能否停葯了呢？