用質粒攜帶目的基因能否治療遺傳病？

（受邀回答嘉賓：協和阿偉）

首先我們要了解什麼是遺傳病，遺傳病是受精卵或母體受到環境或遺傳的影響，引起的遺傳物質改變（包括基因和染色體兩部分）形成的疾病，主要可分為單基因遺傳病、多基因遺傳病和染色體異常遺傳病三類。

要根治遺傳病，應該從基因水平或染色體水平來糾正已發生的缺陷，這種方法稱為基因治療，屬於基因工程的範疇。基因治療在理論上、技術上目前還存在著極大的困難，在臨床上還沒有得到廣泛應用，但最近一篇NATURE文章：基因改造幹細胞徹底治癒大皰性表皮鬆解症，這一堪稱奇蹟的治療結果無疑是基因治療領域的又一大突破性進展！

文章的主人公是大皰性表皮鬆解症（EB）患者Hassan，現年9歲，是一位堅強和幸運的少年。這種病以皮膚和黏膜對機械損傷易感並形成大皰為特徵的多基因遺傳性皮膚病，為一組典型的侵及皮膚基底膜區的疾病。據估計，至少有18條基因上的突變會導致該疾病的發生。這些突變有一個共性：它們都會影響到決定皮膚強度的分子，讓皮膚變得極為脆弱。患者的皮膚也會出現大面積的損傷和水泡，傷口則會進一步誘發嚴重感染，帶來令人無法忍受的疼痛。因此，大皰性表皮鬆解症也被稱為「人所未聞的最糟疾病」，「全世界最痛苦的病」。7歲時，Hassan的病情進一步惡化，身體60%的面積皮膚壞死，隨處可見裂開的傷口。

有幸的是，Hassan遇到了義大利Modena大學的Michele de Luca，這位幹細胞科學家在過去的數十年里，一直嘗試用幹細胞療法來治療EB患者。簡單地來說，Hassan的病情是由LAMB3的基因突變引起，De Luca和他的團隊成員從Hassan尚存的健康皮膚上，取下了一張郵票大小的組織進行培養。通過逆轉錄病毒載體將正常的LAMB3基因植入培養的皮膚細胞的細胞核中，最終，通過體外培養，他們獲得了一大批能用來移植的皮膚細胞。

（圖片來源：Nature）

這支團隊小心翼翼地將培養出來的皮膚一塊塊移植到哈桑的身體上，經過2個月的精心治療，他們成功替換了哈桑身上多達80%的皮膚，面積將近1個平方米！Hassan由無葯可治的瀕臨死亡到完全康復，基因治療創造了生命奇蹟。

（圖片來源：Nature）

所以，隨著基因治療技術的成熟，相信越來越多的遺傳病可以被徹底治癒。

對於遺傳缺陷性疾病，人工導入正常基因來治療，是一個非常理想的辦法。比如因為缺少合成某種蛋白質的基因，而使人得病的話，補充這種蛋白質是最簡單的思路。血友病就是最常見的例子，這類病人就是因為缺少某種凝血因子。現在只能從正常人的血液里提取並純化這種蛋白，然後再通過靜脈輸到他們血液里。

如果能夠把合成這種凝血因子的基因送到血友病病人體內，而且還能讓這些基因發揮作用，製造這種凝血因子；那麼，病人就不需要定期去醫院輸注從別人血液里提取的凝血因子了。

不過，現在還存在很多技術難題，有待攻克。

首先是尋找這些蛋白質的製造場所——特定細胞，而且還要保證我們導入的這些基因能夠到達這些細胞里。同時，還不能進入到其他細胞，以免干擾其他基因的運作；最可怕的是各種癌基因或抑癌基因，一旦被影響到了，可能讓人得癌症，就麻煩大了。

再者，如何調控這些外來基因的表達，也是個難題。因為很多生命所需的關鍵物質，不是無限制造的，而是在機體精密的調控機制下按照身體需要製造的。那麼單純導入一個關鍵基因是不是就能完成這種按需生產，也是尚不能確定的事情。

再有，很多細胞不是永生的，也會逐漸衰老和死亡。我們費勁吧啦把需要的基因折騰進去了，可沒幾天這個工廠消失了，還得繼續往身體裡面打基因。如果是這樣的話，還不如在體外製造這種物質，然後再把這種物質注射進人體來的方便呢。現在治療糖尿病的胰島素就是這樣處理的。利用基因工程的重組技術大批量製造胰島素，然後根據病人的病情按需按時注射。

因為上面種種難題還沒有得到成熟解決。通過轉基因治療遺傳病還處在試驗階段。

理論上是有這個可行性的

1 質粒是比較短小的DNA，可以通過細胞膜，所以腸道和注射方式可以將質粒導入細胞

2隻要設計合理，質粒完全可以在體內表達和轉錄，彌補先天基因不表達或表達異常的不足

但是不管是腸道還是注射能進入體細胞的比例不大，影響的體細胞比例也不大，能達到預期效果就得打個問號了。