治療晚期卵巢癌的新葯 Niraparib 到底有多厲害？

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6 月 30 日，美國波士頓邊上的一個生物技術公司 Tesaro 火了，股票開市後翻了一倍還多，從 $37 瞬間飆到 $77。因為公布了它抗癌新葯 Niraparib 的三期臨床實驗數據。這葯到底有多厲害？

已經到達3期臨床了，火也是正常。

6月30日早上，美國波士頓邊上的一個生物技術公司Tesaro火了，股票開市後翻了一倍還多，從$37瞬間飆到$77。這一切都因為公布了它抗癌新葯Niraparib的三期臨床實驗數據，結果出人意料的好，肯定會不久上市。

這是生物製藥圈的常態，高風險高回報。任何新葯臨床結果出來之前，誰都不敢打保票，如果失敗，一文不值，如果成功，股價暴漲。在6月30日之前，Tesaro股價一年之內其實已經跌了33%，一夜之間鹹魚翻身。不知會有多少「專家」跳出來說：「我早就讓你們抄底吧，不聽我的！」

談錢傷感情，咱還是聊科學吧。

到底是個啥

這是個什麼神葯呢？

它名字叫Niraparib，是一個針對PARP基因的靶向藥物，主要針對的是BRCA1/2基因突變的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌。對了，它是口服藥，所以病人按時在家裡吃就好，不用去醫院輸液啥的。

它效果到底有多好？

今天公布的是針對晚期卵巢癌的三期臨床數據，而且病人都是化療後複發，沒有別的好辦法。結果顯示對有BRCA基因突變的卵巢癌，每日口服Niraparib一次，「中位無進展生存時間」是21個月，而對照組（使用化療）的病人，只有5.5個月。

「無進展生存」是癌症臨床試驗最常用的指標之一，描述的不是病人總生存時間，而是有效控制腫瘤的時間，這段時間內，腫瘤可能是縮小，也可能是沒變，總之，沒有惡化，病人生活狀態會比較好，生活質量高。

21個月對5.5個月，幾乎是4倍！

當然，病人的總生存時間一般會顯著超過「無進展生存」，也就是說使用Niraparib的BRCA突變病人，平均都能存活遠超21個月，對複發的晚期卵巢癌病人來說，這是很驚人的。

毫無疑問，一旦此葯上市，醫生和病人都會毫不猶豫選擇，這就是這個葯值錢，股票公司暴漲的根本原因。

黑社會最怕混亂

剛才說了，Niraparib是屬於PARP抑製劑，這是一類針對PARP基因的靶向藥物，它不是對任何癌症都有效，而是主要用於BRCA1/2基因突變的病人，這體現了現在常說的癌症「精準醫療」。

為什麼PARP對BRCA突變癌細胞特別有效？

PARP和BRCA是細胞內負責修復DNA突變的兩個主要基因，是守護我們細胞健康的「左右護法」。由於環境的影響，我們身體里隨時隨地都在發生DNA突變，但由於這兩個護法的存在，保證了DNA突變後，99.9999%以上都能被順利修復，不然癌症發病率會比現在高得多。

但有些人由於先天或者後天原因，細胞BRCA基因本身就發生了突變，失去活性，因而他們的DNA突變後修復概率大大減弱，會快速積累更多的基因突變，這類人群產生癌症的概率也就大大增加。

由於還不完全清楚的原因，BRCA突變後主要影響女性，尤其會導致卵巢癌和乳腺癌提高。乳腺癌概率從不到10%，增加到55%到65%。卵巢癌概率從1%，最多增加到39%。

BRCA突變對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，它是優勢，因為它能更快地積累基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性，等等。

但另一方面，它是劣勢，因為已經沒有BRCA的癌細胞，如果再沒有了PARP，就徹底失去了修復DNA的能力，這會導致極度混亂，很快細胞就會死亡，即使癌細胞也不行。由於已經沒有BRCA，癌細胞變得非常依賴PARP。一點混亂是優勢，徹底混亂誰都受不了。

最強調組織紀律性的是誰？不是普通群眾，而是黑社會。

癌細胞就像黑社會，他們喜歡通過BRCA突變來獲得一些「不守規矩」的能力，平時很爽，但BRCA+PARP同時沒有的話，就變成了「自殺性瘋狂」。黑社會，卒。

使用PARP抑製劑，BRCA突變癌細胞會徹底無法修復DNA，因此崩潰，而正常細胞因為還有BRCA存在，沒有PARP仍然能修復DNA，只是效果差一些，但能夠存活。這就是PARP抑製劑作為靶向藥物，選擇性殺死BRCA突變癌細胞的原因。

Niraparib應該會是第二個上市的PARP抑製劑，去年阿斯利康已經上市了PARP抑製劑Olaparib（也叫Lynparza），它因為效果顯著被批准用於BRCA突變的卵巢癌，銷售峰值預計會達到每年20億美元！

毫無疑問，這是個巨大的市場，因此後面還有好幾個類似藥物在追趕，光在美國就還有Rucaparib（Clovis公司），Talazoparib（Medivation公司）。咱們中國也有，走在最前面的「百濟神州」BGB-290，已經在澳洲臨床試驗中展現了療效，希望能儘快在中國開展臨床試驗，惠及患者。

這些葯雖然在某些特性上有點不同，但機理大致相同，最後肯定都會搶同樣的市場。站在公司商業角度來說，是挺大的挑戰，但對病人來說，選擇多肯定是好事，何況這樣的競爭應該會導致藥物價格下降，政府談判的砝碼增加，最終希望醫保能承擔，不然一個月上萬中國多數人吃不起。

雖然PARP抑製劑主要針對人群是乳腺癌和卵巢癌病，但其它癌症中也有部分攜帶BRCA突變，或者別的DNA修復缺陷，它們理論上使用PARP靶向藥物效果也會不錯，包括部分前列腺癌，輸卵管癌，胰腺癌，兒童急髓白血病等。針對它們的臨床試驗都在進行中，拭目以待。

年輕女性的福音

PARP抑製劑的成功對年輕女性患者尤其重要。

所有乳腺癌中大概只有1%是BRCA突變，但是在40歲以下年輕女性中的比例高得多。這不難理解，癌症發生需要多個基因突變，因此一般要很多年的積累，但如果BRCA突變，會導致基因突變加快，因此這些人年輕時候得癌症的幾率更大。

姚貝娜，陳曉旭都是年輕乳腺癌患者，後來也都因此去世。從概率上講，她們很可能攜帶BRCA基因突變，如果真是這樣，使用現在的PARP抑製劑，或許會有非常不同的結果，很可惜，她們沒有等到這樣的機會。

最近38歲的滴滴總裁柳青也患上乳腺癌，我很佩服她公開的勇氣，祝福她治療順利。她的這種情況也肯定應該做BRCA檢測，無論結果如何，都能更好地針對性用藥。

同時，如果年輕女性患者有子女，或者以後準備生育，這些基因突變的信息還能指導是否需要給子女做類似檢測，以便了解風險。

今天這個新聞，心裡情緒最複雜的可能是另一位年輕女性：好萊塢影星安吉麗娜. 朱莉。

這位世界「最性感的女人」，由於攜帶遺傳性BRCA1基因突變，預測87%概率會在70歲之前得乳腺癌或者卵巢癌，於是她在事業巔峰期，37歲做了預防性雙側乳腺切除，39歲又做了卵巢切除，震驚世界。

她的舉動喚起了全世界無數人對BRCA基因突變，遺傳性癌症，癌症篩查的理解，拯救了很多人，絕對是功德無量。

但她自己，或者其他類似的突變攜帶者，如此「壯士斷腕」是否是最佳選擇，科學界一直是有很大爭議的。

首先因為87%的概率不是100%，她不一定會得癌症，而做預防性切除對身體的損傷是100%。對於朱莉來說，她最大的願望是「參加子女的大學畢業典禮」，因此她不願意冒險。這是個人選擇，無可厚非。

Niraparib這樣突破性藥物帶來了另一個更難回答的問題：如果癌症不再是絕症，這樣做是否還值得？

朱莉做決定的時候，她如果患病，面臨的是手術，化療，效果一般，複發率高。而現在，Niraparib 證明了靶向藥物可以幫助BRCA突變的晚期卵巢癌病人，即使疾病複發後，平均還能高質量生活兩年。後面還有PD1抑製劑等新型免疫藥物，理論上也會對BRCA1突變病人有非常不錯的效果。新的靶向藥物+免疫藥物，或許不久大部分BRCA突變癌症就能被變成慢性病。

假設朱莉不做手術，60歲真的得了癌症，那已經是20年之後了，科學的進步很快，萬一到時候有更大突破呢？

朱莉：如果能重來一次，你還會做同樣的決定嗎？

卵巢癌2線葯，數據不錯，但在parp裡面不算是最好的，其他有競爭力的葯還有clovis的rucaparib，現在以被fda接受priority review for 卵巢癌 3線；AZ的 olaparib已經被批准用於卵巢癌4線；另外還有medivation的talazoparib，號稱是best in class，不過是在進行乳腺癌三期。

1，首先這個葯過了三期臨床，就意味著基本能上市，藥物研發本來就是一個高風險高回報的產業，能過fda上市才是王道，每年上市的新葯寥寥無幾，看得見的風光背後是不知道咋了多少錢然後臨床失敗。
2，這個葯的效果非常好，靶向parp基因的靶向藥物，針對brca1/2基因突變，比目前的化療好了近四倍，一般化療的中位無進展生存大概六個月，這個葯的實驗結果出來是21個月，這還是針對晚期的病人結果，意味著能延長十五個月的生命，這個效果來看已經很好了。
3，這個葯是口服給葯的，沒有注射和化療的痛苦，口服藥物的開發遠比靜脈注射來的難，因為要經過胃腸道，有首過效應，所以口服也是一個優勢。
4，最後，這是可以看到最快的一個能上市的parp靶向葯，其實不止這一家公司在做，好幾個公司都在做這個靶點，最先上市就意味著最早佔領市場,最早獲益，可見其他開發這個靶點的藥物公司如果沒有更加牛逼的療效基本就只能放棄了或者跟著喝點湯，這個葯上市的年銷售估計能有20到30億美刀。

這葯很厲害，據說價格預估到達200+美金，這種葯過了三期，股價飆升那是自然的了

要點提示：

Niraparib屬於PARP抑製劑的一種，他最有名主要和研發他的Tesaro公司股價暴漲有關，這個沒有辦法；

阿斯利康公布了同屬於PARP抑製劑的Olaparib相同適應症的三期臨床數據，很快會獲得FDA批准，兩者療效差不多，只能說PARP抑製劑效果好，和卵巢癌對路；

Niraparib沒有公布卵巢癌患者總的生存時間，我預測結果不會好，數據一旦公布Tesaro公司股價就是一輪大跌；

Tesaro公司最核心的產品是PARP抑製劑-Niraparib。百濟神州（納斯達克股票代碼：BGNE）也開發了自己的PARP抑製劑，網上關於PARP抑製劑的文章漫天飛。今天，書呆老李就來聊聊Tesaro公司的Niraparib，希望能寫出點新意。

PARP抑製劑作用機制

網上各路文章講起PARP抑製劑頭頭是道，無數專業名詞看的人眼花繚亂，頭昏腦漲。書呆老李可以負責任的說，多數文章只是對各種專業文獻的複製粘貼。其實，關於PARP抑製劑作用機制，只要知道以下幾點即可：

1. 癌細胞快速增殖過程中，DNA複製非常頻繁，複製過程中出錯在所難免。

2. 細胞有非常複雜的防禦機制來應對DNA複製出錯，主要分為兩類：DNA單鏈斷裂修復和DNA雙鏈斷裂修復。

3. DNA單鏈斷裂修復分為三種機制：鹼基切除修復、核苷酸切除修復和基因錯配修復。

4. DNA雙鏈斷裂修復分為兩種機制：同源重組修復機制和非同源重組修復機制。

5. PARP是一個的龐大酶家族，其中最重要的PARP1通過鹼基切除修復機制起作用。

6. 抑制PARP功能，就會導致DNA單鏈斷裂的積累，進而會導致DNA雙鏈斷裂。

7. BRCA1和BRCA2是同源重複修復機制的關鍵基因，他倆和PARP肯定有某種聯繫，具體的機制不明。

事實上，我們對DNA修復機制以及PARP酶了解非常有限，從機制上分析各種PARP抑製劑沒有任何意義。我們只能從已經完成的臨床試驗，就事論事，得出結論。

Tesaro公司獲得Niraparib專屬權

Niraparib最初由默克公司研發，完成二期臨床試驗後，以700萬美元的價格轉讓給Tesaro公司。這個價格基本等於白送，為什麼會這麼便宜，還得從賽諾菲公司研發的PARP抑製劑Iniparib說起。

Iniparib是最早進入臨床階段的PARP抑製劑，適應症為三陰性乳腺癌，由舊金山灣區的BiPar Sciences公司研發。憑藉這個品種，賽諾菲公司以5億美元的價格收購了BiPar Sciences。今天，我們已經知道Iniparib並不是一種PARP抑製劑。

Patel, A. G., De Lorenzo, S. B., Flatten, K. S., Poirier, G. G. Kaufmann, S. H. Failure of iniparib to inhibit poly(ADP-Ribose) polymerase in vitro. Clin. Cancer Res. 18, 1655–1662 (2012).

網上充滿了對賽諾菲公司的嘲諷，其實整個事件的來龍去脈非常複雜，Nature曾經專門發表過一篇文章講這件事，是一個很有意思的故事。這不是我們今天的重點，這裡就不贅述了，有興趣的讀者可以自己找來看看。

Joaquin Mateo, Michael Ong, David S. P. Tan, Michael A. Gonzalez and Johann S. de Bono Appraising iniparib, the PARP inhibitor that never was—what must we learn? Nature Reviews Clinical Oncology 10, 688–696 (2013)

反正，Iniparib糟糕的三期臨床數據公布後，PARP抑製劑的研發全面崩潰，輝瑞連忙將Rucaparib賣給了Clovis Oncology，默克也把自己的Niraparib，也就是今天的主角，賤賣給了Tesaro。

正式談Tesaro公司的Niraparib前，我們需要知道三個背景知識：

背景知識一：卵巢癌

1. 卵巢癌早期沒有明顯癥狀，且缺乏有效的篩查手段，因此將近75-80%的卵巢癌患者在確診時，病情已經發展到了晚期。

2. 卵巢癌治療原則是手術治療後，進行以鉑類為主的靜脈化療。

3. 以鉑類藥物為基礎的化療是晚期卵巢癌患者的標準一線治療，但絕大多數（約70%）患者會出現疾病複發，即複發性卵巢癌。

4. 複發性卵巢癌患者再次接受手術治療或者再次接受化療，只能暫時控制腫瘤，進入複發-化療-控制的惡性循環中，直到發展為耐鉑型複發性卵巢癌。

5. 耐鉑型複發性卵巢癌患者一般只剩下3個月左右的壽命，目前沒有療效確定的治療方案。

6. 鉑類和紫杉醇聯合用藥為主的化療方案被發現之後，沒有任何一種方法能夠提高卵巢癌患者總的生存期，只能延長無進展生存期。

背景二：癌症維持治療

癌症維持治療是近幾年興起的概念，指病人完成初始化療後，繼續採用有效的單葯化療或靶向治療進行延續治療。在無顯著的毒副作用的情況下，維持治療直至某個設定的時間點或是直至出現疾病進展。

複發性卵巢癌患者通過PARP抑製劑進行維持治療，可以延緩腫瘤發展，延長兩次鉑類化療間隔。PARP抑製劑和鉑類化療藥物共享部分耐葯機制，也就是說，使用了PARP抑製劑加速鉑類化療藥物耐葯。從目前得到的數據看，患者最終還是會發展為耐鉑型複發性卵巢癌，總的生存時間不變。

背景三：第一個獲得成功的PARP抑製劑-Olaparib

Olaparib作為第一個被FDA批准的PARP抑製劑，完成了一系列極其複雜的臨床試驗，僅二期臨床試驗就做了7輪，後續PARP抑製劑的研發都或多或少參考了Olaparib。

根據二期臨床試驗結果，FDA首先批准Olaparib用於治療已經經歷三種或更多種化療方案治療，具有BRCA突變的晚期卵巢癌患者。EMA稍後批准用於鉑敏感型複發性BRCA突變卵巢癌患者的維持治療。

背景知識介紹到此為止，我們今天的主角Niraparib也該上場了。

Niraparib三期臨床試驗

Niraparib到目前為止，一共進行了3個三期臨床試驗。Niraparib將卵巢癌維持治療分拆為兩部分，分別針對接受一次以上化療的患者（NOVA）和只接受過一次化療的患者（PRIMA）。NOVA已經獲得FDA批准，正在進行PRIMA應該也會成功。PARP抑製劑對乳腺癌確實沒啥效果，到目前為止，所有針對乳腺癌的臨床試驗都是失敗的。

對比Olaparib，是不是有點眼熟，Niraparib所有適應症都是Olaparib已經驗證過的。PARP抑製劑的研發難點在於尋找適應症和給葯的時機。Tesaro公司佔了阿斯利康一個大便宜。

Niraparib和Olaparib療效幾乎一致

2017年3月30日，阿斯利康公布了Olaparib用於BRCA突變的鉑敏感型複發性卵巢癌患者維持治療的研究數據，該項臨床3期研究名為SOLO-2。該項3期試驗達到了無進展生存期研究的主要終點，數據顯示，與安慰劑組相比，治療組無進展生存期19.1個月vs 5.5個月（Niraparib的數據：21.0個月vs 5.5個月），有統計學意義的顯著改善。

Niraparib療效也沒有那麼逆天

前文，我已經介紹過腫瘤維持療法是什麼意思。現在有研究表明PARP抑製劑和鉑類化療藥物共享部分耐葯機制，Olaparib已經公布不能延長卵巢癌患者總的生存期。

Niraparib首次使用無進展生存期是21個月，第二次使用的無進展生存期和卵巢癌患者總的生存期都沒有公布。他會不會耐葯，值得疑問。阿斯利康也在這點上反擊Tesaro，專門在《新英格蘭醫學雜誌》發布文章質疑Niraparib，Tesaro的回應是數據還不成熟，還不到公布的時機。

Niraparib後續研發青黃不接

Niraparib正在進行了三期臨床試驗只有PRIMA，而且還處於患者招募階段，雖然我看好他的結果，但一年以內不會有什麼大的動靜。

Niraparib銷售預測

Niraparib在2017年4月19日正式上市，PARP抑製劑對卵巢癌患者進行維持治療市場空間是非常巨大的。不像普通化療藥物，只在化療期（一般也就一個月）服用，維持治療在耐葯前要一直服藥，這可是幾年的服藥期。

FDA在這件事上也是坑了阿斯利康一把，急急忙忙在二期臨床階段就批准了Olaparib的化療方案，卻要求市場價值更高的維持治療方案繼續進行三期臨床試驗。目前獲得FDA批准的維持治療方案只有Niraparib一種。

不過，我依然不看好他的銷售情況。Tesaro公司的強項本來就在研發領域，市場銷售做的不怎麼樣，從上市一年多的Rolapitant可見一斑。書呆老李說醫藥股：籠罩明星光環的Tesaro公司-恆瑞醫藥合作篇詳細分析過，有興趣的讀者去看看。

2017年3月30日阿斯利康的Olaparib維持治療三期臨床試驗結果已經公布，很快就會獲得FDA批准，研髮型葯企和大葯企在市場營銷反面是完全無法競爭的。

價錢也該是超厲害的。

想請問下各位。像這個葯到了這一步，最快能什麼時候買到？通過什麼途徑？

不甚感激！

都過了三期臨床了已經基本板上釘釘了可以臨床應用了肯定會高啊

奧拉帕尼，尼拉帕尼已經上市了，諮詢可微icefield3980

您好這個葯後來怎麼樣了？已投產了嗎？

RUCAPARIB又為其添加濃墨重彩的一筆。安安博士今天凌晨收到美國食品藥品管理局（FDA）郵件通知，Clovis Oncology的最新卵巢癌藥品RUCAPARIB（ＲＵＢＲＡＣＡ）正式被FDA加速審批，即將上市。該藥物是一種新型的ＰＡＲＰ抑製劑，本次被加速審批的適應症為二線以上化療後進展BRCA胚系和/或體系突變的卵巢癌患者的單葯治療

沒錢人，上市也吃不起。等著進醫保

關鍵是價格。
按照慣例，價位一出來，恐怕直接就斷了七成以上本來想買的人的希望。

國內有家公司也在做是不是？有人知道嗎？媽媽是乳癌求代購