胰島素能否做成前葯而使其能口服？

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這個想法是否能實現，還是已經嘗試過行不通

我們距離口服胰島素有多遠？答案是，「很近」。

以色列一家名為 Oramed 的醫藥生產企業，12 月 20 日公開宣布，該公司開發的口服胰島素藥物（開發代號：ORMD-0801）在美國以外區域，治療 1 型糖尿病的 2 期臨床試驗，結果大獲成功。

ORMD-0801 是胰島素的膠囊製劑，口服給葯，劑量為 8mg，意在取代餐時胰島素。我至今未找到任何給葯技術相關的描述，但根據 Oramed 2010 年 11 月在 Diabetes Technology Meeting 上提供的展板，它應該使用了具有保護作用的賦形劑，以及促進藥物吸收的成分，有利於提高目標器官的蛋白質水平，降低全身器官的藥物暴露——至關重要的是，ORMD-0801 似乎徹底解決了蛋白質在胃腸道完整吸收，並發揮生理作用的難題。

ORMD-0801 的臨床開發計劃始於 2007 年 8 月（詳情參見這裡），已經完成的 1/2 期臨床試驗，無論對象是健康人群、糖尿病人群，都證實該藥物有效且安全。這次披露的臨床研究，結果與之前的一致。今年 5 月，Oramed 得到美國食品藥物監督局（FDA）的許可，在美國國內開展針對 2 型糖尿病患者的 2 期臨床試驗，預計結果將於 2014 年 1 月發表。看上去，Oramed 信心十足，躊躇滿志，資本市場也給予了積極的回應。

同時，ORMD-0801 的關鍵核心技術已經在多國（歐盟、以色列、中國（？））獲得專利。而 Oramed 除口服胰島素外，同時正在開發 GLP-1 受體激動劑艾塞那肽（exenatide）的口服劑型 ORMD-0901。

利益相關，苦逼胰島素研發一枚，天天的工作就是逗小老鼠。

談論一個藥物是否可行，一個是有效性，一個是安全性，大多數人的關注點，包括@Klaith提到了Oramed的口服胰島素藥物的回答只提到了有效性，即怎麼樣才能讓藥物在體內有活性。但是沒有考慮安全性，我從這兩個方面都說一說，特別是安全性：
有效性
作為前藥行目前的技術來說把胰島素做成前藥行不通，因為胰島素本身是蛋白質，它的前葯也只能是蛋白質或是被修飾的蛋白質，但是無論什麼樣的蛋白質，在消化系統都會遭遇強大的蛋白酶，被殘暴得分解成小肽，從而喪失了生物活性，所以問題又回到了如何保護胰島素不被蛋白酶分解。
這個問題在前置問題為什麼胰島素不能口服？ - 知乎
為什麼胰島素不能口服？ - 糖尿病中有很多回答，這些回答主要集中在一點上，就是胰島素作為多肽，會在消化道中被分解，從而喪失藥理作用。如 @Klaith 提到的Oramed，現在很多蛋白/多肽類藥物的研究方向之一也是用什麼樣的劑型可以保護藥物不被消化道分解。事實上很多製藥公司都在研發如何能夠使蛋白質/多肽藥物口服的方法。

安全性
大概是得益於胰島素類藥物長期以來的安全，似乎大家在討論時候都沒有注意一點，那就是副作用！即使搞定了消化系統里的蛋白酶性，胰島素除了調控血糖，還有另外一個非常重要的特性——促增殖。
先說對血糖的調控，說到糖尿病，大家會覺得只要把血糖降下來就好了，但是人體內血糖的調控是一個非常精（ao）密（jiao）的機制，血糖太高了不好，會得糖尿病，引起失明腎衰等很多嚴重併發症，但是也不能太低，不然低血糖一發，可能都等不到救護車。注射胰島素很容易控制進入血液的劑量，畢竟你打進去多少就是多少，但是一旦通過口服，不同的人在吸收和消化上的差異，就有可能帶來危險。比如李大爺年紀大了除了糖尿病，還有腸胃病，吸收不好，要達到x毫克的量才能有作用，而隔壁老王正值壯年，能吃能喝能睡，你給他同樣吃x毫克直接就跪了。所以除了消化，如何控制吸收和給葯，是不論哪種胰島素都要面對的形式，但是介於消化系統的複雜性，口服帶來的挑戰會更大一些。
除了劑量的控制以外，胰島素還有一個很重要的副作用。胰島素在人體內有個表親，叫胰島素樣生長因子（IGF insulin growth factor）。IGF的主要作用就是促進體內的細胞增殖，很多目前對疾病和治療的研究中IGF都是很重要的角色，比如在增生腫瘤方面，我們會希望IGF的活性弱一些，在一些損傷中，比如心梗後心肌細胞會損傷，我們希望IGF作用強一些，來促進組織修復。但麻煩的是，胰島素和它的表親IGF長得很像，很多時候身體內的細胞會把胰島素誤認為是IGF，所以胰島素也會對遇到的細胞產生一定的促增殖作用。這個問題在胰島素通過注射給葯的時候還不嚴重，因為胰島素注射的位置是皮下脂肪，脂肪細胞本身的增殖速度不快，引起的問題不大。可是在口服胰島素中，問題就來了，胰島素即使逃過了蛋白酶的消化，也是必須要通過腸壁才能吸收，腸壁上恰恰有種細胞叫內皮細胞，和黑客帝國的史密斯特工一樣，非常喜歡增殖。本身內皮細胞的增殖是為了應對食物對腸道的磨損，就像身體表面的皮膚也總會脫落，所以皮膚的增殖也很快，脫落和增殖會達到一個平衡，可是胰島素一口服，就可能帶來一個麻煩，增殖被加快了，磨損還是一樣，結果就越增殖越多，最後又可能每天打針的苦不用挨了，但是腫瘤的風險增加了。

說了很多胰島素的副作用，只是客觀得給大家科普一下，不希望大家看了以後會對胰島素有一個妖魔化的概念。事實上，對於糖尿病治療，最靠譜的就是以胰島素為代表的藥物，加上節制飲食和增強鍛煉等生活方式的調整。通過有效的藥物調控和生活方式的調整，可以有效保證血糖停留在正常水平中，失明，腎衰等糖尿病的嚴重併發症基本可以避免，可以讓病人的生活質量不會受到太大的影響。沒有任何中醫的療法是被證明有降低血糖的功效。也就是說，即使你相信中醫可以調養你的身體來「治本」，那同時也不要放棄使用現代醫學的藥物來「治標」，否則會有嚴重併發症，甚至危及生命。任何勸糖尿病人放棄現代醫學的治療，僅使用中醫或者保健品來治療的行為都是謀財害命。

是多肽的就決定了它會被分解，現在有正在研究中的口服型，不過方向上是利用藥片自帶微小注射器實現。大概是2年前看到的，可能已經開始臨床實驗了？

國內外關於口服胰島素的研究較多，但目前都還未進入臨床。