為什麼乙肝攜帶者不建議治療?


謝邀,你的問題描述很雜亂,我稍微理了一理,你大概問了這麼幾個問題:


1.乙肝病人的肝損傷機理是什麼?

2.什麼是免疫耐受?

3.什麼是免疫耐受期?

4.免疫耐受形成的機制是什麼?

5.免疫耐受打破(也就是進入免疫清除期/肝炎發作期)的原因是什麼,是否跟年齡有關?

6.為什麼免疫耐受期的患者不用治療?


然後我再補充一個問題:

7.什麼情況下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療?


把這些問題回答下來彷彿寫了篇綜述啊,事實上,這樣的綜述已經有好幾篇了,還是中文的,盛京醫院的竇曉光大牛寫的,你可以自己找來看。

但,確實有很多慢性HBV感染者不理解為什麼他們的病毒載量那麼高卻不用治療,私信我問這樣的問題的人不在少數,在此,我依託於竇主任的綜述,對這一系列問題進行簡要闡述。


1.乙肝病人的肝損傷機理是什麼?

HBV病毒在肝細胞裡面複製並不直接引起肝組織炎症和肝細胞壞死。當機體免疫系統能部分或完全識別HBV病毒時,HBV特異的CD8 T細胞能夠識別並殺死HBV病毒感染的肝細胞。這種免疫清除會給肝組織帶來炎症(ALT是肝臟炎症活動的直接指標),反覆的炎症會帶來後續的肝細胞外膠原沉積即肝纖維化/肝硬化。


2.什麼是免疫耐受?

就是字面意思啊!機體的免疫系統不攻擊、不清除病毒,與病毒和平共處……

免疫耐受跟免疫系統整體的成不成熟沒有關係,成年的免疫耐受期慢性HBV感染者免疫系統可以很完備,單單就是對HBV病毒沒有清除能力而已


3.什麼是免疫耐受期?(所謂攜帶者)

我國絕大多數慢性HBV感染者的感染途徑是母嬰垂直傳播或幼年時期感染。新生兒垂直傳播有90%的幾率形成慢乙肝,1-5歲的幼兒水平傳播有30%的幾率形成慢乙肝,而只有1-5%的成年人急性感染HBV後會形成慢乙肝。

這些嬰幼兒時期感染HBV病毒並慢性化患者在他們童年、青少年乃至成年以後的或長或短的歲月里都將處於免疫耐受期。

免疫耐受期的特點是:HBV DNA高複製(通常大於10的7-8次方,傳染性強)、e抗原陽性、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常,肝組織無或僅有輕微炎症

這其實很好理解,免疫系統不攻擊有HBV病毒複製的細胞,所以HBV病毒數量上不會大大減少(免疫清除期也就是肝炎發作期的患者的HBV DNA載量是遠不如免疫耐受期患者那麼高的,因為在免疫清除期機體免疫系統能部分識別HBV病毒了,開始對有HBV病毒的細胞攻擊力,病毒載量自然會下去幾個次方),沒有攻擊就沒有傷害,所以肝組織沒有或僅有輕微炎症,ALT不會增高。

值得一提的是,基本上沒有e抗原陰性的免疫耐受期,因為e抗原的清除即是免疫反應的結果,既然已經有了免疫識別與免疫反應,也就不存在所謂免疫耐受了。


4.免疫耐受形成的機制是什麼?

具體機制目前業內仍然不是特別清楚,但有一些推論。

  • 傳統學者認為,HBV感染的孕婦母體里可溶的e抗原在妊娠期即可進入到胎兒體內,誘導產生中樞性免疫耐受,e抗原還能通過影響Toll樣受體介導的信號轉導通路實現對宿主固有免疫系統的抑制作用。你們可以理解為胎兒的免疫系統還在發育的時候,還在學著認周圍「自己人」的時候,HBV病毒的成分就已經在胎兒的環境裡面了,胎兒的免疫系統從此會認為HBV病毒組分是「自己人」,不去主動攻擊
  • 但也有一部分學者認為,胎兒的免疫系統實際上是完善的,實際上很早的時候就能分清敵我的,只是出於進化上的原因,出於保護自身的目的,為了避免在宮內發生劇烈的炎症反應而不去「觸發」自己的免疫應答。
  • 多數學者認為,HBV特異性T淋巴細胞的缺失和耗竭在免疫耐受的形成中也起了重要作用。導致HBV特異性T細胞耗竭的原因有:(1)T淋巴細胞接受各種細胞(如樹突狀細胞DC、人角質形成細胞、肝血竇內皮細胞)遞呈的HBV抗原時.共刺激信號較弱.結果是T淋巴細胞不但沒有被激活,反而轉為耐受狀態;(2)T淋巴細胞在長期高濃度HBsAg和HBeAg環境下,失去了產生白細胞介素IL-2、腫瘤壞死因子TNFα、細胞毒性及增殖反應等效應功能;(3)T淋巴細胞表面程序性死亡分1(programmed death-1,PD-1)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等抑制性受體的高表達使T淋巴細胞僅能分泌少量干擾素(IFN)Y,且不能分化為記憶T淋巴細胞。這些因素的綜合結果就使以特異性T淋巴細胞增殖能力減弱、IFNγ和TNF α分泌減少和特異性T淋巴細胞殺傷功能低下為特徵的T淋巴細胞功能耗竭。
  • 但也有部分學者發現,免疫耐受期的慢乙肝患者仍有較好的T細胞數量、較完備的T細胞種類以及良好的T細胞免疫應答,HBV特異性的細胞免疫並不是完全缺失的,這些研究甚至給「免疫耐受」這個說法帶來了挑戰。例如Antonio Bertoletti等就做出了如此假設:他們認為HBV特異性的T細胞在免疫耐受期患者中就存在,而且能識別被病毒感染的細胞,但卻不招募炎症細胞,因此這種免疫反應是「非炎症性」的。

Anyway……撲朔迷離是不是……這些事情還是留給科學家去搞吧……

5.免疫耐受打破(也就是進入免疫清除期/肝炎發作期)的原因是什麼,是否跟年齡有關?

還是先大致說說免疫耐受打破的概念。什麼是免疫耐受打破?也是字面意思啊!

以前免疫耐受期機體免疫系統與病毒和平共處,好日子一去不復返!一言不合就…認識了!…掐上了!…

然而很不幸,免疫系統心有餘而力不足,能做到的僅僅是能認識病毒、攻擊有病毒的肝細胞而已,卻沒有足夠的本事徹底清除病毒…

結果病毒勢頭雖然被壓制了一些,但仍在複製,免疫系統也仍孜孜不倦的繼續破壞有病毒的肝細胞…好心辦了壞事不是…肝臟疾病只能無休止的進展……

回到問題本身。關於年齡,說沒關其實也有關,說有關其實也沒關。其實跟免疫耐受的機制目前不甚明了一樣,免疫耐受打破的機制目前也不是很明確……

免疫耐受打破大致發生在平均33歲的時候,但的確如題主所說,很小的孩子就可能已經打破了免疫耐受(不一定是個壞事情,可能早期用上干擾素療效會相當好),也有很老的老年人ALT卻一直是正常的(不一定是個好事情,對於中國這種實際上定的偏高的ALT正常範圍以及絕大多數中國人拒絕肝穿的特點,老年免疫耐受期的患者是要打個大問號的。事實也的確如此,很多很多中老年初治的ALT正常的慢性HBV感染者一來醫院就已經是肝硬化、肝癌了,還能稱他們是免疫耐受期么?)

我們可以推論的是,慢性HBV感染者隨著年齡的增長病毒在機體的免疫壓力下也在不斷地發生變異,可能就是這種變異的HBV病毒最終激活了機體免疫系統而進入免疫清除期,機體在清除病毒的同時,也會引起肝臟病變。

免疫耐受打破以後,ALT會不同程度的開始升高,但這種升高可以是間斷的(這就是免疫耐受期也要密切隨訪的原因,這一次ALT正常不代表它真的正常,不代表它上一次或者下一次也正常),有時候也有可能ALT還是正常的就已經發生了明顯的肝損傷。所以,單純用ALT升高來判定免疫耐受打破是非常粗略的,很容易漏診。

其實,免疫耐受打破也有一些其他的「跡象」可尋,他們都是機體針對HBV病毒的免疫激活或者部分重建的徵象(身體和病毒開始干仗了,病毒勢力被打壓了),比如:

  • 病毒DNA載量下降且ALT升高(哪怕只是輕度的升高)
  • 病毒DNA仍陽性,但e抗原從陽性變成陰性
  • 表面抗原定量下降

上述三個徵象需要看HBV
DNA及兩對半定量的動態變化,這也是為什麼免疫耐受期患者也需要規律隨診的原因。有時候不要盲目質疑醫生在ALT不到2倍的時候就開始給你抗病毒,他判斷你免疫耐受打破是有道理的,他看到的東西比你多、比你遠。


6.為什麼免疫耐受期的患者不用治療?

目前在臨床上對於真正處於免疫耐受的感染者,所有國內外指南推薦的意見都是暫時不進行抗病毒治療,但要定期隨訪檢查,當ALT升高時再啟動抗病毒治療。

原因如下

  • 帶來肝纖維化、肝硬化和肝癌的是「炎症」,治療的原則也應該是有炎症才治療。真正的免疫耐受期患者沒有肝損傷或僅有輕微肝損傷,肝功能正常,疾病不進展,沒有必要治療。病毒載量高你讓它高好了,你們可以和諧共存,需要注意的是每3-6個月複查病毒學、生化學及肝臟影像學檢查,隨時警惕免疫耐受打破即可;
  • 一部分慢性HBV感染者(雖然很少)能夠自己自發的發生免疫清除而進入免疫控制期;
  • 目前中國上市的5種核苷類似物口服抗病毒藥物以及普通/聚乙二醇干擾素,對於免疫耐受期患者的抗病毒療效都比較差,盲目抗病毒容易篩選出耐葯株,影響後續的治療。

7.什麼情況下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療?

我們還是把題目置換成「什麼情況下ALT不高於2倍上限的慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療」好了。因為免疫耐受期是真包含於ALT正常的慢性HBV感染人群中的,但ALT正常的慢性HBV感染人群不一定是免疫耐受期

真正能夠判定免疫耐受打破的只有肝穿,肝活組織檢查看到了「活動的炎症」,才能直接證明免疫系統開始攻擊HBV感染的肝細胞了。

病友們要理解醫生希望患者接受肝穿的心情,我們知道肝穿是有創的,知道你們有很多顧慮,但我們害怕漏診、害怕病情延誤,害怕打著「免疫耐受期」旗號的「免疫清除期」患者,害怕表面ALT正常,實際上肝損傷、肝纖維化仍在發生的隱匿性的肝炎……

到底哪些ALT不高於兩倍上限的慢性HBV感染者需要開始抗病毒治療?

  • 肝硬化患者。事實上WHO指南說的非常清楚:「存在代償期或失代償期肝硬化證據(或成人患者APRI評分&>2分)的所有成人、青少年和兒童慢性乙肝患者,無論其丙氨酸氨基轉移酶水平、乙肝e抗原狀態或乙肝病毒DNA水平如何,均需治療(強烈推薦,中等質量證據)」
  • ALT雖然不高於2倍上限但是高於正常範圍,排出了其他ALT升高的原因,持續3個月以上,應考慮肝組織學檢查以及無創肝纖維化檢查,如果存在明顯的炎症或者纖維化應啟動抗病毒治療;
  • ALT持續正常,但同時存在肝硬化、肝癌的家族史且年齡已大於30,應考慮肝組織學檢查以及無創肝纖維化檢查,如果存在明顯的炎症或者纖維化應啟動抗病毒治療;
  • 妊娠中後期免疫耐受期的婦女如果DNA載量大於2*10的6次方,可以於24-28起予以替諾福韋、替比夫定或拉米夫定抗病毒做母嬰阻斷,產後1-3個月可以停葯。大部分患者停葯後病毒會逐漸回到原來的水平,今後視作正常的免疫耐受期人群,將來的抗病毒指征也與正常人群相同。

參考文獻

1. 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)

2. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection(2015WHO指南)

3.竇曉光,乙型肝炎病毒感染的免疫耐受狀態是否需要打破,中華肝臟病雜誌2012年10月第20卷第10期 730-732

4.丁 洋, 竇曉光,丙氨酸氨基轉移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治療策略,胃腸病學2016
年第21卷第2期 65-68

5. Bertoletti A, Kennedy PT. The
immune tolerant phase of chronic HBV infection: new perspectives on an old
concept. Cell Mol Immunol. 2015 May;12(3):258-63.


最主要的原因是,目前不能徹底治癒乙肝。

試想,如果能徹底治癒乙肝,沒有那個病毒攜帶者傻到不去治療。

不能徹底治癒並不意味著就是絕症,相反,乙肝相對比較好控制。

一、乙肝攜帶者和乙肝患者有什麼區別?

因為大部分乙肝攜帶者,由於肝臟不會發生炎症,身體跟正常人差別不大,而健康攜帶終生,不需要治療;只有少部分乙肝攜帶者會隨著免疫平衡被打破,成為乙肝患者,這時候才需要治療。

這就明確了乙肝攜帶者和乙肝患者的區別:肝臟內是否有病毒引起的炎症,如有就是乙肝患者,沒有則是攜帶者。

看看《中國慢性乙型肝炎防治指南(2014年科普版)》給出的數據:

慢性乙型肝炎病毒感染者有25%會在某一時期發病,出現肝功能的異常,變為慢性乙型肝炎患者,約75%是穩定的慢性攜帶者。

雖說目前治療方法不能徹底清除病毒,治癒乙肝,但畢竟有很多乙肝藥物上市,完全可以控制乙肝疾病的發展,能夠讓患者有好的生活質量,阻止疾病的進一步惡化,而且藥物全部納入國家醫保,醫藥費也能夠接受。

我們回到題主的問題:為什麼乙肝攜帶者不需要治療?

第一,現階段醫療水平無法徹底治癒乙肝。

第二,乙肝攜帶者即使不治療也不影響正常的工作生活。

第三,目前治療乙肝的經驗和方式,對乙肝攜帶者的效果並不明顯。相反,對患者的效果相對比較理想。

二、哪裡來的「乙肝三部曲」

攜帶者不需要治療,患者則一定要治療,把握好時機,及時給予有效治療,就能最大限度的避免了肝硬化、肝癌的發生。切莫相信江湖傳言「乙肝三部曲」,乙肝肯定會發展成肝硬化,最後必定是肝癌,這是絕對的謬論!這往往也是無良醫院或葯企的惡意擴大,渲染乙肝危害,引起患者或公眾恐慌,從中謀取暴利。

引用蔡晧東醫生圖書《帶你讀懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》中的數據:

在慢性乙肝病毒感染者中,約有1/3會發展為慢性肝炎,這些慢性乙型肝炎患者如果不治療,5年內有12%?25%可能發展為肝硬化。肝硬化的患者如果再不治療,5年內有20%?23%可能發展為肝衰竭,需要肝移植;有6%~15%發生肝細胞癌變。

從中不難看出,即使在選擇不治療的情況下,也只有少數人會發展為肝硬化、肝癌。何況現在有很多科學有效治療乙肝的方式,哪裡來的「乙肝三部曲」,純屬謬論。

三、科學治療,警惕虛假醫療

廣告上常見的三氧自循環療法、細胞療法、免疫療法等,有的甚至在中央台做軟廣告,也是忽悠人的,騙錢的。任何打廣告的肝病醫院,大家都要特別小心,因為根據規定,任何肝炎治療廣告都屬違法。

根據廣大乙肝患者反饋,也不要輕易相信武警、軍隊醫院,因為這些醫院的相關科室可能會對外承包,且以上醫院地方衛生部門無權查處,你懂的。

有的不正規醫院還會篡改體檢單,把沒病的「體檢」成有病,然後過段時間後,再把體檢單「列印」成病情逐漸緩解。所以如果乙肝患者懷疑醫院不正規的,再找一家三甲醫院的醫生確診。

祖傳秘方之類的廣告就更不要信了,乙肝病毒也是在20世紀中葉才被發現,何來「祖傳」一說。

如何把握治療時機?可不能靠直觀感受,等有了臨床癥狀也許就晚了。

必須定期體檢,至少每年兩次!!!

如何掌握治療乙肝的最佳時機(精選)

乙肝攜帶者定期體檢項目及頻率,做到了可以「防癌」(重要)

參考資料:

中國慢性乙型肝炎防治指南(2014年科普版)

《帶你讀懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》 蔡晧東著


本人不是醫生,但是自己是乙肝病毒攜帶者,在英國看過幾次醫生,感覺跟在國內了解到的不大一樣,就來分享一下,著重介紹英國醫生對待病毒攜帶者的方法。以下信息來自我與兩位英國肝科醫生的交流。

乙肝病毒可以與人體和平共存--體內白細胞沒有把乙肝病毒當做入侵病毒,所以不會去殺死這些病毒,沒有戰爭,就沒有炎症,所以病毒就一直會留在體內,一般情況下對身體沒有影響。真真實實的和平共處。 只要乙肝病毒不瘋狂複製,和平共處的局面就會一直保持下去,直到自然死亡。 所以需要關注的是病毒數量的周期。

病毒數量的周期:一般有兩種周期,一種是幾個月內超標,但是幾個月後又回到合理範圍,循環往複;另一種是升高後保持高值。前者不需要採取措施,保持每6個月(不同醫生說法不同,有的說3-6個月,有的說6-12個月)抽血檢查即可。

後者可以吃藥,藥物可以將病毒數控制在很低的範圍(低至驗血無法檢測到),但是不能消除,一旦停葯,有反彈可能。並且定期(每6個月)驗血觀察病毒數量,以及b超檢測肝是否有損傷。醫生說這個是有國際標準的,對所有病毒數高的攜帶者,都是這樣的建議,在他們醫院一般給病人開tenofovir (我查了一下,中文似乎叫惠立妥)。

所以總體來說,按照英國醫生的建議,是首先需要確定自己體內病毒數量是否一直居高,如果是這樣,就需要採取措施。


補充一點關於病毒攜帶者日常生活的注意事項:

網上有各種各樣的建議,今天我列了幾條問醫生(例如,熬夜傷肝等),醫生說,其實最主要的是酒精,需要合理,英國給出的標準是,男性一周14 units,相當於一瓶葡萄酒(750ml)或者4到5瓶啤酒。其他的就像正常人需要注意的一樣,比如健康飲食和規律作息等。給一個具體的例子,我問醫生如果需要熬夜工作,是不是對肝不好,醫生說「Not to the virus itself. So if you need to work, then you need to work.」意思就是,這些不健康的生活習慣,對於病毒本身是沒有影響的,不需要像一個病人那樣對待自己。


因為沒必要治療,攜帶者可以攜帶一輩子的病毒但不發病,所以不用緊張(問這類問題的大部分是攜帶者,超級慌張,感覺自己馬上要肝硬化肝癌了。。)乙肝的治療只針對肝功能有異常的人,攜帶者只需要3個月檢查一次肝功能,一年一次B超檢查(排除小型肝癌)就行。乙肝的治療以控制為主,遵醫囑是最好的選擇,肝硬化肝癌的幾率還是不大的,如果母親是攜帶者,可以在懷孕期間注射乙肝疫苗減少母嬰傳播的幾率(具體質詢醫生,僅提供課本和課堂上教授的解決方案)


第一,乙肝攜帶者在正常情況下傳染性低,並不影響生活,最重要的是抗病毒治療收效甚微,並沒有多少效果,也就是說對攜帶者個人沒有什麼實際效益。
第二,抗病毒治療的療程是按年算的(這裡指的是口服藥,並不是干擾素,那玩意太貴),一般是三年,對不影響生活的乙肝攜帶者來說實在是無法忍受的,並且不能輕易斷葯,貿然斷葯造成的反彈是很嚴重的。


所謂的乙肝攜帶者,是指HBsAg陽性,但是肝臟沒有或者僅有輕度炎症壞死和纖維化。這種病人,以前是不推薦治療的,但是現在有越來越多的證據表明,HBV DNA高滴度,是HCC的獨立危險因素。

比如,2016年,台灣學者發表於《 消化藥理學和治療學》[Aliment Pharmacol Ther 2016,44(8):846-5]上的研究比較美國和我國台灣基於社區的(REVEAL-HBV研究)慢性乙肝病毒感染人群HCC發生的影響因素。分析結果顯示,不論慢性乙肝患者的性別、年齡、是否有肝硬化、HBeAg情況以及ALT水平,只要對其進行抗病毒治療,HCC發生危險就可以降低。

去年,發表於《醫學(巴爾的摩)》[Medicine (Baltimore) 2016,95(31):e4433]的另一項研究,對美國和我國台灣地區的慢性乙肝患者進行了回顧性分析。結果也顯示,對於ALT低於2倍正常值上限的慢性乙肝患者,抗病毒治療可以降低HCC發生危險。

基於以上原因,今年EASL指南,新增了抗病毒指征:
對於HBeAg陽性,年齡大於30歲的慢性乙肝病毒攜帶者,如果HBV DNA較高,但ALT持續正常,可以考慮抗病毒治療。

所以,乙肝病毒攜帶者無須治療,已經成為過去式。


推薦閱讀:

乙肝病毒攜帶者,定期體檢肝的項目?
乙肝病毒攜帶者什麼情況下發病?
男朋友是乙肝病毒攜帶者,我應該怎麼辦?

TAG:乙肝 | 乙肝病毒攜帶者 |