為什麼乙肝攜帶者不建議治療?
謝邀,你的問題描述很雜亂,我稍微理了一理,你大概問了這麼幾個問題:
1.乙肝病人的肝損傷機理是什麼?
2.什麼是免疫耐受?
3.什麼是免疫耐受期?
4.免疫耐受形成的機制是什麼?
5.免疫耐受打破(也就是進入免疫清除期/肝炎發作期)的原因是什麼,是否跟年齡有關?
6.為什麼免疫耐受期的患者不用治療?
然後我再補充一個問題:
7.什麼情況下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療?
把這些問題回答下來彷彿寫了篇綜述啊,事實上,這樣的綜述已經有好幾篇了,還是中文的,盛京醫院的竇曉光大牛寫的,你可以自己找來看。
但,確實有很多慢性HBV感染者不理解為什麼他們的病毒載量那麼高卻不用治療,私信我問這樣的問題的人不在少數,在此,我依託於竇主任的綜述,對這一系列問題進行簡要闡述。
1.乙肝病人的肝損傷機理是什麼?
HBV病毒在肝細胞裡面複製並不直接引起肝組織炎症和肝細胞壞死。當機體免疫系統能部分或完全識別HBV病毒時,HBV特異的CD8 T細胞能夠識別並殺死HBV病毒感染的肝細胞。這種免疫清除會給肝組織帶來炎症(ALT是肝臟炎症活動的直接指標),反覆的炎症會帶來後續的肝細胞外膠原沉積即肝纖維化/肝硬化。
2.什麼是免疫耐受?
就是字面意思啊!機體的免疫系統不攻擊、不清除病毒,與病毒和平共處……
免疫耐受跟免疫系統整體的成不成熟沒有關係,成年的免疫耐受期慢性HBV感染者免疫系統可以很完備,單單就是對HBV病毒沒有清除能力而已。
3.什麼是免疫耐受期?(所謂攜帶者)
我國絕大多數慢性HBV感染者的感染途徑是母嬰垂直傳播或幼年時期感染。新生兒垂直傳播有90%的幾率形成慢乙肝,1-5歲的幼兒水平傳播有30%的幾率形成慢乙肝,而只有1-5%的成年人急性感染HBV後會形成慢乙肝。
這些嬰幼兒時期感染HBV病毒並慢性化患者在他們童年、青少年乃至成年以後的或長或短的歲月里都將處於免疫耐受期。
免疫耐受期的特點是:HBV DNA高複製(通常大於10的7-8次方,傳染性強)、e抗原陽性、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)正常,肝組織無或僅有輕微炎症。
這其實很好理解,免疫系統不攻擊有HBV病毒複製的細胞,所以HBV病毒數量上不會大大減少(免疫清除期也就是肝炎發作期的患者的HBV DNA載量是遠不如免疫耐受期患者那麼高的,因為在免疫清除期機體免疫系統能部分識別HBV病毒了,開始對有HBV病毒的細胞攻擊力,病毒載量自然會下去幾個次方),沒有攻擊就沒有傷害,所以肝組織沒有或僅有輕微炎症,ALT不會增高。
值得一提的是,基本上沒有e抗原陰性的免疫耐受期,因為e抗原的清除即是免疫反應的結果,既然已經有了免疫識別與免疫反應,也就不存在所謂免疫耐受了。
4.免疫耐受形成的機制是什麼?
具體機制目前業內仍然不是特別清楚,但有一些推論。
- 傳統學者認為,HBV感染的孕婦母體里可溶的e抗原在妊娠期即可進入到胎兒體內,誘導產生中樞性免疫耐受,e抗原還能通過影響Toll樣受體介導的信號轉導通路實現對宿主固有免疫系統的抑制作用。你們可以理解為胎兒的免疫系統還在發育的時候,還在學著認周圍「自己人」的時候,HBV病毒的成分就已經在胎兒的環境裡面了,胎兒的免疫系統從此會認為HBV病毒組分是「自己人」,不去主動攻擊。
- 但也有一部分學者認為,胎兒的免疫系統實際上是完善的,實際上很早的時候就能分清敵我的,只是出於進化上的原因,出於保護自身的目的,為了避免在宮內發生劇烈的炎症反應而不去「觸發」自己的免疫應答。
- 多數學者認為,HBV特異性T淋巴細胞的缺失和耗竭在免疫耐受的形成中也起了重要作用。導致HBV特異性T細胞耗竭的原因有:(1)T淋巴細胞接受各種細胞(如樹突狀細胞DC、人角質形成細胞、肝血竇內皮細胞)遞呈的HBV抗原時.共刺激信號較弱.結果是T淋巴細胞不但沒有被激活,反而轉為耐受狀態;(2)T淋巴細胞在長期高濃度HBsAg和HBeAg環境下,失去了產生白細胞介素IL-2、腫瘤壞死因子TNFα、細胞毒性及增殖反應等效應功能;(3)T淋巴細胞表面程序性死亡分1(programmed death-1,PD-1)、細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)等抑制性受體的高表達使T淋巴細胞僅能分泌少量干擾素(IFN)Y,且不能分化為記憶T淋巴細胞。這些因素的綜合結果就使以特異性T淋巴細胞增殖能力減弱、IFNγ和TNF α分泌減少和特異性T淋巴細胞殺傷功能低下為特徵的T淋巴細胞功能耗竭。
- 但也有部分學者發現,免疫耐受期的慢乙肝患者仍有較好的T細胞數量、較完備的T細胞種類以及良好的T細胞免疫應答,HBV特異性的細胞免疫並不是完全缺失的,這些研究甚至給「免疫耐受」這個說法帶來了挑戰。例如Antonio Bertoletti等就做出了如此假設:他們認為HBV特異性的T細胞在免疫耐受期患者中就存在,而且能識別被病毒感染的細胞,但卻不招募炎症細胞,因此這種免疫反應是「非炎症性」的。
Anyway……撲朔迷離是不是……這些事情還是留給科學家去搞吧……
5.免疫耐受打破(也就是進入免疫清除期/肝炎發作期)的原因是什麼,是否跟年齡有關?
還是先大致說說免疫耐受打破的概念。什麼是免疫耐受打破?也是字面意思啊!
以前免疫耐受期機體免疫系統與病毒和平共處,好日子一去不復返!一言不合就…認識了!…掐上了!…
然而很不幸,免疫系統心有餘而力不足,能做到的僅僅是能認識病毒、攻擊有病毒的肝細胞而已,卻沒有足夠的本事徹底清除病毒…
結果病毒勢頭雖然被壓制了一些,但仍在複製,免疫系統也仍孜孜不倦的繼續破壞有病毒的肝細胞…好心辦了壞事不是…肝臟疾病只能無休止的進展……
回到問題本身。關於年齡,說沒關其實也有關,說有關其實也沒關。其實跟免疫耐受的機制目前不甚明了一樣,免疫耐受打破的機制目前也不是很明確……
免疫耐受打破大致發生在平均33歲的時候,但的確如題主所說,很小的孩子就可能已經打破了免疫耐受(不一定是個壞事情,可能早期用上干擾素療效會相當好),也有很老的老年人ALT卻一直是正常的(不一定是個好事情,對於中國這種實際上定的偏高的ALT正常範圍以及絕大多數中國人拒絕肝穿的特點,老年免疫耐受期的患者是要打個大問號的。事實也的確如此,很多很多中老年初治的ALT正常的慢性HBV感染者一來醫院就已經是肝硬化、肝癌了,還能稱他們是免疫耐受期么?)
我們可以推論的是,慢性HBV感染者隨著年齡的增長,病毒在機體的免疫壓力下也在不斷地發生變異,可能就是這種變異的HBV病毒最終激活了機體免疫系統而進入免疫清除期,機體在清除病毒的同時,也會引起肝臟病變。
免疫耐受打破以後,ALT會不同程度的開始升高,但這種升高可以是間斷的(這就是免疫耐受期也要密切隨訪的原因,這一次ALT正常不代表它真的正常,不代表它上一次或者下一次也正常),有時候也有可能ALT還是正常的就已經發生了明顯的肝損傷。所以,單純用ALT升高來判定免疫耐受打破是非常粗略的,很容易漏診。
其實,免疫耐受打破也有一些其他的「跡象」可尋,他們都是機體針對HBV病毒的免疫激活或者部分重建的徵象(身體和病毒開始干仗了,病毒勢力被打壓了),比如:
- 病毒DNA載量下降且ALT升高(哪怕只是輕度的升高)
- 病毒DNA仍陽性,但e抗原從陽性變成陰性
- 表面抗原定量下降
上述三個徵象需要看HBV
DNA及兩對半定量的動態變化,這也是為什麼免疫耐受期患者也需要規律隨診的原因。有時候不要盲目質疑醫生在ALT不到2倍的時候就開始給你抗病毒,他判斷你免疫耐受打破是有道理的,他看到的東西比你多、比你遠。6.為什麼免疫耐受期的患者不用治療?
目前在臨床上對於真正處於免疫耐受的感染者,所有國內外指南推薦的意見都是暫時不進行抗病毒治療,但要定期隨訪檢查,當ALT升高時再啟動抗病毒治療。
原因如下:
- 帶來肝纖維化、肝硬化和肝癌的是「炎症」,治療的原則也應該是有炎症才治療。真正的免疫耐受期患者沒有肝損傷或僅有輕微肝損傷,肝功能正常,疾病不進展,沒有必要治療。病毒載量高你讓它高好了,你們可以和諧共存,需要注意的是每3-6個月複查病毒學、生化學及肝臟影像學檢查,隨時警惕免疫耐受打破即可;
- 一部分慢性HBV感染者(雖然很少)能夠自己自發的發生免疫清除而進入免疫控制期;
- 目前中國上市的5種核苷類似物口服抗病毒藥物以及普通/聚乙二醇干擾素,對於免疫耐受期患者的抗病毒療效都比較差,盲目抗病毒容易篩選出耐葯株,影響後續的治療。
7.什麼情況下的免疫耐受期慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療?
我們還是把題目置換成「什麼情況下ALT不高於2倍上限的慢性HBV感染者需要接受抗病毒治療」好了。因為免疫耐受期是真包含於ALT正常的慢性HBV感染人群中的,但ALT正常的慢性HBV感染人群不一定是免疫耐受期。
真正能夠判定免疫耐受打破的只有肝穿,肝活組織檢查看到了「活動的炎症」,才能直接證明免疫系統開始攻擊HBV感染的肝細胞了。
病友們要理解醫生希望患者接受肝穿的心情,我們知道肝穿是有創的,知道你們有很多顧慮,但我們害怕漏診、害怕病情延誤,害怕打著「免疫耐受期」旗號的「免疫清除期」患者,害怕表面ALT正常,實際上肝損傷、肝纖維化仍在發生的隱匿性的肝炎……
到底哪些ALT不高於兩倍上限的慢性HBV感染者需要開始抗病毒治療?
- 肝硬化患者。事實上WHO指南說的非常清楚:「存在代償期或失代償期肝硬化證據(或成人患者APRI評分&>2分)的所有成人、青少年和兒童慢性乙肝患者,無論其丙氨酸氨基轉移酶水平、乙肝e抗原狀態或乙肝病毒DNA水平如何,均需治療(強烈推薦,中等質量證據)」
- ALT雖然不高於2倍上限但是高於正常範圍,排出了其他ALT升高的原因,持續3個月以上,應考慮肝組織學檢查以及無創肝纖維化檢查,如果存在明顯的炎症或者纖維化應啟動抗病毒治療;
- ALT持續正常,但同時存在肝硬化、肝癌的家族史且年齡已大於30歲,應考慮肝組織學檢查以及無創肝纖維化檢查,如果存在明顯的炎症或者纖維化應啟動抗病毒治療;
- 妊娠中後期免疫耐受期的婦女如果DNA載量大於2*10的6次方,可以於24-28起予以替諾福韋、替比夫定或拉米夫定抗病毒做母嬰阻斷,產後1-3個月可以停葯。大部分患者停葯後病毒會逐漸回到原來的水平,今後視作正常的免疫耐受期人群,將來的抗病毒指征也與正常人群相同。
參考文獻
1. 慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)
2. Guidelines for the prevention, care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection(2015WHO指南)
3.竇曉光,乙型肝炎病毒感染的免疫耐受狀態是否需要打破,中華肝臟病雜誌2012年10月第20卷第10期 730-732
4.丁 洋, 竇曉光,丙氨酸氨基轉移酶正常的慢性乙型肝炎病毒感染治療策略,胃腸病學2016
年第21卷第2期 65-685. Bertoletti A, Kennedy PT. The
immune tolerant phase of chronic HBV infection: new perspectives on an old
concept. Cell Mol Immunol. 2015 May;12(3):258-63.最主要的原因是,目前不能徹底治癒乙肝。
試想,如果能徹底治癒乙肝,沒有那個病毒攜帶者傻到不去治療。
不能徹底治癒並不意味著就是絕症,相反,乙肝相對比較好控制。
一、乙肝攜帶者和乙肝患者有什麼區別?
因為大部分乙肝攜帶者,由於肝臟不會發生炎症,身體跟正常人差別不大,而健康攜帶終生,不需要治療;只有少部分乙肝攜帶者會隨著免疫平衡被打破,成為乙肝患者,這時候才需要治療。
這就明確了乙肝攜帶者和乙肝患者的區別:肝臟內是否有病毒引起的炎症,如有就是乙肝患者,沒有則是攜帶者。
看看《中國慢性乙型肝炎防治指南(2014年科普版)》給出的數據:
慢性乙型肝炎病毒感染者有25%會在某一時期發病,出現肝功能的異常,變為慢性乙型肝炎患者,約75%是穩定的慢性攜帶者。
雖說目前治療方法不能徹底清除病毒,治癒乙肝,但畢竟有很多乙肝藥物上市,完全可以控制乙肝疾病的發展,能夠讓患者有好的生活質量,阻止疾病的進一步惡化,而且藥物全部納入國家醫保,醫藥費也能夠接受。
我們回到題主的問題:為什麼乙肝攜帶者不需要治療?
第一,現階段醫療水平無法徹底治癒乙肝。
第二,乙肝攜帶者即使不治療也不影響正常的工作生活。
第三,目前治療乙肝的經驗和方式,對乙肝攜帶者的效果並不明顯。相反,對患者的效果相對比較理想。
二、哪裡來的「乙肝三部曲」
攜帶者不需要治療,患者則一定要治療,把握好時機,及時給予有效治療,就能最大限度的避免了肝硬化、肝癌的發生。切莫相信江湖傳言「乙肝三部曲」,乙肝肯定會發展成肝硬化,最後必定是肝癌,這是絕對的謬論!這往往也是無良醫院或葯企的惡意擴大,渲染乙肝危害,引起患者或公眾恐慌,從中謀取暴利。
引用蔡晧東醫生圖書《帶你讀懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》中的數據:
在慢性乙肝病毒感染者中,約有1/3會發展為慢性肝炎,這些慢性乙型肝炎患者如果不治療,5年內有12%?25%可能發展為肝硬化。肝硬化的患者如果再不治療,5年內有20%?23%可能發展為肝衰竭,需要肝移植;有6%~15%發生肝細胞癌變。
從中不難看出,即使在選擇不治療的情況下,也只有少數人會發展為肝硬化、肝癌。何況現在有很多科學有效治療乙肝的方式,哪裡來的「乙肝三部曲」,純屬謬論。
三、科學治療,警惕虛假醫療
廣告上常見的三氧自循環療法、細胞療法、免疫療法等,有的甚至在中央台做軟廣告,也是忽悠人的,騙錢的。任何打廣告的肝病醫院,大家都要特別小心,因為根據規定,任何肝炎治療廣告都屬違法。
根據廣大乙肝患者反饋,也不要輕易相信武警、軍隊醫院,因為這些醫院的相關科室可能會對外承包,且以上醫院地方衛生部門無權查處,你懂的。
有的不正規醫院還會篡改體檢單,把沒病的「體檢」成有病,然後過段時間後,再把體檢單「列印」成病情逐漸緩解。所以如果乙肝患者懷疑醫院不正規的,再找一家三甲醫院的醫生確診。
祖傳秘方之類的廣告就更不要信了,乙肝病毒也是在20世紀中葉才被發現,何來「祖傳」一說。
如何把握治療時機?可不能靠直觀感受,等有了臨床癥狀也許就晚了。
必須定期體檢,至少每年兩次!!!
如何掌握治療乙肝的最佳時機(精選)
乙肝攜帶者定期體檢項目及頻率,做到了可以「防癌」(重要)
參考資料:
中國慢性乙型肝炎防治指南(2014年科普版)
《帶你讀懂2015年版慢性乙型肝炎防治指南》 蔡晧東著
本人不是醫生,但是自己是乙肝病毒攜帶者,在英國看過幾次醫生,感覺跟在國內了解到的不大一樣,就來分享一下,著重介紹英國醫生對待病毒攜帶者的方法。以下信息來自我與兩位英國肝科醫生的交流。
乙肝病毒可以與人體和平共存--體內白細胞沒有把乙肝病毒當做入侵病毒,所以不會去殺死這些病毒,沒有戰爭,就沒有炎症,所以病毒就一直會留在體內,一般情況下對身體沒有影響。真真實實的和平共處。 只要乙肝病毒不瘋狂複製,和平共處的局面就會一直保持下去,直到自然死亡。 所以需要關注的是病毒數量的周期。
病毒數量的周期:一般有兩種周期,一種是幾個月內超標,但是幾個月後又回到合理範圍,循環往複;另一種是升高後保持高值。前者不需要採取措施,保持每6個月(不同醫生說法不同,有的說3-6個月,有的說6-12個月)抽血檢查即可。
後者可以吃藥,藥物可以將病毒數控制在很低的範圍(低至驗血無法檢測到),但是不能消除,一旦停葯,有反彈可能。並且定期(每6個月)驗血觀察病毒數量,以及b超檢測肝是否有損傷。醫生說這個是有國際標準的,對所有病毒數高的攜帶者,都是這樣的建議,在他們醫院一般給病人開tenofovir (我查了一下,中文似乎叫惠立妥)。
所以總體來說,按照英國醫生的建議,是首先需要確定自己體內病毒數量是否一直居高,如果是這樣,就需要採取措施。
補充一點關於病毒攜帶者日常生活的注意事項:
網上有各種各樣的建議,今天我列了幾條問醫生(例如,熬夜傷肝等),醫生說,其實最主要的是酒精,需要合理,英國給出的標準是,男性一周14 units,相當於一瓶葡萄酒(750ml)或者4到5瓶啤酒。其他的就像正常人需要注意的一樣,比如健康飲食和規律作息等。給一個具體的例子,我問醫生如果需要熬夜工作,是不是對肝不好,醫生說「Not to the virus itself. So if you need to work, then you need to work.」意思就是,這些不健康的生活習慣,對於病毒本身是沒有影響的,不需要像一個病人那樣對待自己。
因為沒必要治療,攜帶者可以攜帶一輩子的病毒但不發病,所以不用緊張(問這類問題的大部分是攜帶者,超級慌張,感覺自己馬上要肝硬化肝癌了。。)乙肝的治療只針對肝功能有異常的人,攜帶者只需要3個月檢查一次肝功能,一年一次B超檢查(排除小型肝癌)就行。乙肝的治療以控制為主,遵醫囑是最好的選擇,肝硬化肝癌的幾率還是不大的,如果母親是攜帶者,可以在懷孕期間注射乙肝疫苗減少母嬰傳播的幾率(具體質詢醫生,僅提供課本和課堂上教授的解決方案)
第一,乙肝攜帶者在正常情況下傳染性低,並不影響生活,最重要的是抗病毒治療收效甚微,並沒有多少效果,也就是說對攜帶者個人沒有什麼實際效益。
第二,抗病毒治療的療程是按年算的(這裡指的是口服藥,並不是干擾素,那玩意太貴),一般是三年,對不影響生活的乙肝攜帶者來說實在是無法忍受的,並且不能輕易斷葯,貿然斷葯造成的反彈是很嚴重的。所謂的乙肝攜帶者,是指HBsAg陽性,但是肝臟沒有或者僅有輕度炎症壞死和纖維化。這種病人,以前是不推薦治療的,但是現在有越來越多的證據表明,HBV DNA高滴度,是HCC的獨立危險因素。
比如,2016年,台灣學者發表於《 消化藥理學和治療學》[Aliment Pharmacol Ther 2016,44(8):846-5]上的研究比較美國和我國台灣基於社區的(REVEAL-HBV研究)慢性乙肝病毒感染人群HCC發生的影響因素。分析結果顯示,不論慢性乙肝患者的性別、年齡、是否有肝硬化、HBeAg情況以及ALT水平,只要對其進行抗病毒治療,HCC發生危險就可以降低。
去年,發表於《醫學(巴爾的摩)》[Medicine (Baltimore) 2016,95(31):e4433]的另一項研究,對美國和我國台灣地區的慢性乙肝患者進行了回顧性分析。結果也顯示,對於ALT低於2倍正常值上限的慢性乙肝患者,抗病毒治療可以降低HCC發生危險。
基於以上原因,今年EASL指南,新增了抗病毒指征:
所以,乙肝病毒攜帶者無須治療,已經成為過去式。
對於HBeAg陽性,年齡大於30歲的慢性乙肝病毒攜帶者,如果HBV DNA較高,但ALT持續正常,可以考慮抗病毒治療。
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