既然小三陽的乙肝病毒變異了，逃避了免疫，為什麼還會引發炎症？

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既然小三陽很多情況下都是病毒逃避免疫打擊而變異，那麼在肝功能正常的情況下，就說明免疫沒有去清除病毒，就不會引起炎症。但是為什麼又說隱匿性的乙肝小三陽容易硬化？ 不是說乙肝病毒本身不會造成肝臟損害嗎，依然小三陽是病毒逃避了免疫，那就應該很安全啊？

謝邀。

題主你好，你的問題描述相當混亂，又是「小三陽」又是「肝功能正常」，感覺你混淆了一些概念。第一，你混淆了慢乙肝e抗原陰性「低（非）複製期」與「e抗原陰性的慢性乙型肝炎」的概念；第二，你混淆了「免疫耐受」與「免疫逃逸」的概念。

當然，題主知道「乙肝病毒本身不造成肝損害」、「小三陽很多情況下是逃避免疫打擊而產生的變異」，以及「比較隱匿的e抗原陰性慢乙肝患者預後更差，更容易發生肝硬化和肝癌」，已經很不錯了，值得鼓勵。

那我今天就來簡單的說一說「e抗原陰性」這種狀態。

很多中國慢乙肝患者認為e抗原轉陰了就是一定是好事情，認為「小三陽」比「大三陽」好，這種觀念其實很可怕，今天我必須在此對e抗原陰性的低（非）複製期及e抗原陰性的慢性乙型肝炎做出區隔。

慢性HBV感染者在新生兒或幼年時感染了HBV病毒後，往往會先經歷免疫耐受期（也就是你們所謂的攜帶者），這段時間裡表面抗原和e抗原均陽性，HBV DNA水平很高，ALT正常，肝組織學無明顯異常或僅有輕度炎症壞死，無或僅有緩慢的肝纖維化進展。這段時間由於免疫耐受（詳見我另一篇回答：為什麼乙肝攜帶者不建議治療？ - TNT TNT 的回答），機體的免疫系統「不認識」HBV，不攻擊有HBV的肝細胞，所以病毒與機體免疫系統「和平共處」，暫時不需要治療。

隨著患者的年齡增長，在一些目前機制還不十分清楚的因素推動下，機體出現了一定程度的「免疫耐受打破」，你們可以簡單理解為機體免疫系統開始部分或完全認識病毒了。陌路人從此變敵人，和平共處演變成了戰鬥、戰役或者戰爭。不管戰鬥規模有多大，一旦有摩擦必然有傷害，於是患者肝酶升高，進入了免疫清除期。

在免疫清除期里，由於免疫系統帶來的免疫壓力，病毒開始被部分清除，隨著病毒量的減少，表面抗原滴度逐漸下降，HBV DNA載量也會逐漸下降。然而，由於慢乙肝患者對HBV病毒的免疫仍然是缺陷的，所以免疫清除期這段時間是處於一種「我認識你，但我又干不掉你」的微妙狀態中，病毒DNA仍會大於2000 IU/ml一時半會不會轉陰，且由於免疫系統與病毒的廝殺，肝細胞會破壞，肝組織會有中度或嚴重炎症壞死，ALT水平會持續或間歇性的升高，肝纖維化也會快速進展。

我剛才提到了三個名詞，戰鬥，戰役和戰爭。

我語文不太好，暫且借用這三個詞分別來形容比較快速利落的決鬥，比較不利落但終有個勝負的較量，以及非常漫長的、勢均力敵的、你來我往此消彼長的噩夢。

機體對HBV病毒「免疫清除」的結果，就有這三種走向，戰鬥、戰役與戰爭。

「戰鬥」往往見於成人急性HBV感染。由於成人對HBV病毒的免疫是完善而強有力的，因此，對於免疫力正常的成年人，這場摩擦糾紛會被解決的很快，HBV感染會是急性的、一過性的、自愈性的，大多數情況不用抗病毒治療機體就能自己完全清除病毒，乙肝感染到此為止，不會慢性化。

「戰役與戰爭」往往見於慢乙肝患者。對於從小就被感染的慢性HBV感染者，免疫系統對HBV的免疫是缺陷的，當免疫系統開始認識病毒以後，他會覺得自己相當的無力且悲壯。認識你，憎恨你，想殺你，但又殺不死你的感覺噁心壞了。這場廝殺過程持久而慘烈，結局有兩種。

戰役：免疫系統最終佔了優勢，「全面壓制」了病毒，e抗原逐漸被清除，病毒HBV
DNA逐漸被降低到儀器的檢測下限以下，但，肝內的病毒仍然沒有被完全消滅，病毒老巢還在，仍然在負隅頑抗，仍然在不斷的往外少量和持續的輸送新鮮大頭兵，而這些大頭兵剛冒頭就會被免疫系統摁倒，不會大面積感染肝細胞，不會因為免疫損傷造成大規模的炎症壞死。這場戰役的結局就叫做慢乙肝的低（非）複製期。

在低（非）複製期，血清e抗原陰性，e抗體陽性，HBV DNA水平低或檢測不到（＜2000 IU/ml），ALT正常，肝組織學無或僅有輕度炎症。

如果戰役時間不是太長，還沒有弄到生靈塗炭，即還沒有發展為明顯肝病就已經出現了HBeAg血清學轉換（e抗原消失，e抗體出現），這種情況下，患者發生肝硬化和肝癌的風險比較低。

然而，現實是殘酷的，能在生靈塗炭前取得戰役勝利的人畢竟只是少數，大多數人都被病毒拖進了漫長的戰爭里。

第一種戰爭----病毒肛正面---e抗原陽性的慢性乙型肝炎：

實際上，大多數慢性HBV感染者的免疫系統對HBV病毒的清除能力是非常弱的，病毒雖然被一定程度的壓制，但火力依然強勁，依然能大規模感染肝細胞，免疫系統雖無力幹掉病毒，但卻能幹掉有病毒的肝細胞，被感染的肝細胞死了病毒卻能繼續感染別的健康的肝細胞，周而復始，病毒生生不息，而健康的肝細胞卻所剩無幾。

這種感覺有點像政府軍用導彈反恐，打擊恐怖分子寄居的房屋或設施，但恐怖分子卻能挖地道四處逃竄，結果房屋一座接一座的變成廢墟，最終整個城、整個國都破破爛爛滿目瘡痍，但恐怖分子依然遊走、依然生龍活虎。

這種戰爭我們管它叫e抗原陽性的慢性乙型肝炎，血清表面抗原持續陽性，e抗原持續陽性，DNA持續陽性，炎症也持續存在，患者的ALT水平會持續或反覆異常，肝組織學檢查能看到明顯的炎症病變。

這種戰爭或許能像上述戰役一樣，機體最終取得階段性勝利，病毒得到控制，e抗原轉陰，DNA正常，ALT復常，但往往為時已晚，機體已經發生了較為明顯的肝纖維化甚至肝硬化。

第二種戰爭---病毒穿馬甲---e抗原陰性的慢性乙型肝炎：

部分患者在戰役或第一種戰爭取得階段性勝利以後，病毒被壓制在了最小包圍圈裡，這時，往往有些病毒能夠頂著免疫系統的火力壓力，痛定思痛，想出一些止損和突圍的辦法出來。

這個辦法就是穿個迷彩馬甲，也就是題主所謂的免疫逃逸。注意逃逸這個字眼，它和耐受不一樣，耐受是免疫系統不認識病毒，而在免疫逃逸的情況下，免疫系統還是認識病毒的，還是會破壞有病毒的細胞，只是免疫系統對病毒的辨識度降低了、清除力度變得更弱了，病毒的載量就會趁勢擴增，重新佔領健康肝細胞。

這種戰爭叫e抗原陰性慢性乙型肝炎，表面抗原陽性，e抗原持續陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反覆異常，肝組織學有炎症病變。

為什麼會e抗原陰性？因為病毒開發出來了牛逼的馬甲--基因突變，以前C區及BCP區的突變為主。

病毒的前C區的突變使得氨基酸序列28號由色氨酸TGG變異為終止密碼子TAG，導致e抗原不能合成，這種情況下e抗原沒有了，病毒免疫原性變差了，但病毒自身卻仍可以繼續複製、生存、擴增、感染……

病毒BCP區的突變能夠間接使C區的mRNA轉錄效能降低，導致e抗原表達水平下降，僅為原來的30%左右，由於試劑盒靈敏度有限，往往檢測不到這種低水平的e抗原，所以表面上來看，e抗原也是陰性的。

現實生活中的e抗原陰性的慢乙肝有可能是由前C區突變造成的，也可能是有BCP區突變造成的，還可能前C區及BCP區突變共存。

這種穿著馬甲重新佔據生態位的病毒雖然DNA載量上不如肛正面的e抗原陽性慢乙肝的病毒載量高，單位時間內戰爭的慘烈程度不如e抗原陽性慢乙肝，ALT升高也不如e抗原陽性的慢乙肝明顯，但卻相當的難纏，如附骨之疽，干不掉，甩不掉，基本上斷了患者在有生之年取得戰爭階段性勝利的念想，與患者的免疫系統糾纏一生，最終在肝硬化和肝癌的道路上同歸於盡。

看明白了我剛才的解釋，相信各位看官也能自己回答題主的問題了，為什麼e抗原陰性的慢乙肝患者預後更差？更容易發生肝硬化和肝癌？

1.因為他們經歷的過程更長、更曲折，往往先經歷免疫耐受期、再經歷免疫清除期、隨後經歷非活動期、再活動期……這一類的患者病程長，年齡大，當然預後比年輕人更差。

2.最重要的是，他們體內病毒與免疫系統的廝殺從未休止過，免疫系統根本無法取得階段性的勝利。免疫系統依然能識別病毒，但清除能力相當相當弱，然而免疫系統就是這麼的孜孜不倦，依然傷敵八百自損一千的破壞自己的肝細胞，穿了馬甲的病毒依然在自由自在的逃竄，炎症依然在反覆發生，肝纖維化依然在持續進展。

正是因為不管是e抗原陽性的慢乙肝還是e抗原陰性的慢乙肝，這場戰爭都曠日持久，破壞力驚人，所以免疫清除期的患者都需要抗病毒治療，儘可能的把病毒載量降到最低，使被病毒感染的肝細胞數量降到最低，機體免疫清除時破壞的肝細胞數量最少，產生的炎症輕而局限，延緩肝病的進展。因此，一旦達到了抗病毒指征，抗病毒治療啟動的越早越好，效果維持的時間越長越好。對於e抗原陰性的慢乙肝患者，最好是終身抗病毒治療，因為一旦外力干預撤走，機體免疫力又不具備清除病毒的能力，病毒會很快死灰復燃。

題主的意識真的相當不錯，提到了「隱匿性的小三陽」，這種類群的患者才是臨床醫生真正害怕的。因為，他們實際上是e抗原陰性的慢乙肝患者，需要接受終身抗病毒治療，卻打著低（非）複製期的旗號沒有接受治療，白白放任肝臟炎症泛濫纖維化進展，最終演變成肝硬化、肝癌的時候已無力回天……

為什麼會有這樣一類模稜兩可的e抗原陰性的慢性HBV感染者？

因為：

1.我國的ALT正常範圍標準定得太高，大多數醫院是40 U/L，有的是50 U/L，實際上國外已經把標準壓低到男性30 U/L，女性19 U/L。我舉個例子，ALT 38 U/L的患者放在國外會被認為「ALT升高」而在國內會被認為「ALT正常」而不滿足抗病毒指征；

2.我國患者依從性不好。e抗原陰性的慢乙肝患者的ALT水平不是每時每刻都高的，需要密切的隨訪，這一次正常不代表下一次一定正常，只有密切的隨訪發現了可疑才有機會配合醫生進一步檢查發現潛在的肝內炎症。

3.我國患者懼怕肝穿。我國醫患環境惡劣，患者又主觀上懼怕有創操作，為了自保，臨床醫生也不會強迫患者去做有創檢查，然而肝穿刺活組織學檢查對於肝酶輕度升高的或者年紀比較大的「免疫耐受期」患者或e抗原陰性患者太重要了，因為它能夠直接鑒別肝臟內有無炎症，從而指導後續治療—有比較活動的炎症就該抗病毒治療，沒有太活動的炎症就可以繼續隨訪觀察。於是一大半e抗原陰性的慢乙肝患者就因為ALT高的不太顯著而患者又拒絕肝穿白白錯過了早期抗病毒治療的機會。

所以，沒有真正「隱匿」的小三陽，只有被忽視的e抗原陰性的慢性乙型肝炎。

所以，並不能說小三陽都疾病進展快，而是沒有得到應有抗病毒治療的e抗原陰性的慢性乙型肝炎的患者疾病進展快。

所以，請廣大表面抗原陽性，e抗原陰性的慢性HBV感染者，不管你肝酶正不正常，務必密切隨訪，定期複查兩對半、HBV
DNA、肝功能和肝臟B超（早期發現肝硬化、肝癌），需要進行肝穿刺的時候積極配合肝穿刺，一旦達到抗病毒指征請以最好的依從性配合醫生治療。e抗原陰性的慢乙肝患者停葯指征是：「達到表面抗原消失且HBV DNA低於檢測下限，再鞏固治療1年半，期間經過至少3次複查，每次間隔6個月，仍保持不變，可考慮停葯」。這個標準對於BC基因型為主的中國慢乙肝患者非常困難，所以幾乎等同於終身抗病毒治療。請大家堅持再堅持，對自己負責。

有種對於隱匿性乙肝的解釋，其實是用當前主流的診斷方式都檢測不出來的這種情況，但不代表這種狀態下病毒就能完全逃避免疫系統病毒不被識別，也有可能會發生肝臟炎症的吧