後期甲狀腺癌的治療方法？

人的命運就像打牌，起了一手壞牌，拿到手的時候就輸了。幸運的是，大多數甲癌並非壞牌，但也有一些難纏的甲癌。後期甲狀腺癌有哪些治療方法？

人生苦短，當你遇到最難纏的甲癌

今天的話題會相對沉重一點點，如果你的心理素質不是太好，建議你不要看。好的醫療是儘可能幫助每一個人，幫助那些病情輕微的人儘快的回到生活，也幫助每一個病情危重的人找到儘可能好的解決方法。這篇文章針對的都是最高危的甲癌病人，是相對前沿的治療方法，包括靶向治療以及免疫治療。絕大多數人都用不到，不過你也可以了解一下。本文針對的是分化型甲癌的後期治療方法。

甲癌有可能過度治療的微小癌

有需要規範治療但危險度不高的甲癌

也有相對比較複雜需要特殊管理的甲癌

還有侵蝕性極強容易致命的甲狀腺癌

今天針對的是最後一類最高危的病人

先來看看下面幾個知識

最高危病人：對於分化型甲癌來說，最高危的病人肯定不是指病灶還在局部的病人；不是指那些肺轉能通過碘治療控制住的病人；甚至不是指那些不吸碘但是遠轉穩定的病人。最高危的病人指的是那些遠轉到了一定程度，碘控制不住病灶快速發展病人。這些病人一般轉移範圍廣，腫瘤分化不好，年齡也較大。過去，對這些病人的遠處轉移灶只能採取手術加外放療的辦法，很多時候是切了舊的又來的新的。現在有了更多的治療方法，包括靶向治療，免疫治療甚至聯用等。治療方案也會根據個體的情況來決定。

基因突變：將甲狀腺癌的基因突變用於高危甲癌的治療已經離我們越來越近，目前很大一部分有潛力的臨床測試都和特定的基因突變有關。目前已知甲癌的基因突變包括：BRAF; RAS; RET/PTC; TRK; PAX8/PPAR; PIK3CA; PTEN; TP53; AKT1等十多種。乳頭癌中常見的四種基因突變分布情況是：BRAF佔40-50%; RAS佔10-20%; RET/PTC佔10-20%; TRK佔5%。不過你們中的絕大多數人只測試了單個的基因突變，一般是BRAF突變。對於一般病情測不測基因突變無所謂，對於特別複雜的病情可能有所幫助。華大基因的測試項目可能比較全。

臨床測試：藥物上市要通過臨床測試，分為小規模測試，一期測試，二期測試和三期測試。三期測試之後才能被各國葯監局批准上市。目前在美國被批准的甲癌藥物只有樂伐替尼和索拉非尼，國內索拉非尼剛剛被批，所以現在大多數治療方案都要通過臨床測試的項目。其實臨床測試在好的醫生那裡也並不是那麼小白鼠，很多有潛力的藥物在臨床一期的時候大家都看的出來。另外就是，目前上市的甲癌葯一個比一個貴，每個月都是幾萬塊，國內的醫保又不會報銷，所以就是上市了很多人也吃不起。而臨床測試的藥物本身都是免費的，無論是國內還是國外。

臨床測試前的小規模測試一般就是針對幾個人試驗一下，臨床測試的一期主要是看藥物的毒性和安全性，臨床測試的二期主要是看藥物的效率，臨床測試的三期是大規模的全面測試。一般來說，一期和二期測試都能吃到真正的葯，三期的測試剛開始會有一部分人吃的是安慰劑。臨床測試的藥物每個階段都會因為達不到要求被淘汰下來。

不針對特定基因突變的靶向葯

不針對基因突變的靶向葯是指無論你腫瘤是哪種基因突變都可以吃。這些靶向葯是要一直吃的，吃到耐葯為止，副作用很大的。一定要評估到了不得不吃的地步，才會選擇吃靶向葯，不是件好玩的事。

樂伐替尼

在美國，樂伐替尼（lenvatinib）對於進展期的分化型甲狀腺癌（其實可用於乳頭癌，濾泡癌，嗜酸細胞癌還有低分化癌）來說是一線的靶向葯。換句話說，這個葯是目前有效率最高的靶向葯，當病情控制不住的時候首先考慮的就是樂伐替尼。這個葯也是為甲癌專門研發的靶向葯，不是從別的癌症那裡引來的。

首先說說這個葯在美國用於甲癌的歷史把：2006年開展了一期的臨床測試，隨後是二期的臨床測試，然後於2011年開展了三期的臨床測試，2015年的時候FDA已經批准了這個葯的上市，所以在美國已經是藥店可以買到的葯。

這個葯的機理是控制以下多個靶點：VEGFRs 1-3， FGFRs1-4，PDGFR α，RET，KIT，並不是針對特定的單個基因突變。2015年的時候NEJM發表了三期臨床測試的結果：這個葯的有效率非常的高，在261個吃藥病人中有64.8%的人有效，甚至有1.5%的人達到了完全緩解（即沒有臨床可見的腫瘤了）。這個葯的效果遠遠好於同樣被FDA批准的索拉非尼。我知道的人里有不少吃了這個葯2個月之後，TG從四位數到了一位數，當然所有的靶向葯幾乎最後都會出現耐葯。

這個葯在美國上市之後的價格非常驚人，如果是滿劑量服用，一個月的價格大概在人民幣十萬元左右，香港可能便宜點。不過儘管這個葯在美國2015年已經上市，可是目前在國內剛剛開展三期的臨床測試（美國是2011年開的三期臨床）。現在在北京協和，天腫，武漢協和都在招募志願者，可以說是挺好的機會。因為這個葯其實已經大面積證明過效率了，臨床測試意味著在國內目前是免費的。一般來說，三期的臨床測試，剛開始三分之二的人開始可以吃到葯，另外三分之一的人吃的是安慰劑，不過吃安慰劑的人也會因為病情進展最後吃到葯，所以基本上都能吃到葯。我就認識有國內的人吃了這個葯，效果挺好，TG降低了95%以上。

索拉非尼

如同大多數甲癌的靶向葯一樣，索拉非尼（sorafenib）是一款從別的癌症引進到甲癌的靶向葯。在2005年的時候，這款靶向葯就被FDA批准用於腎癌的治療；在2006年的時候，它被FDA批准用於肝癌的治療。它是第一個被FDA批准用於進展期的分化型甲狀腺癌（可用於乳頭癌，濾泡癌，嗜酸細胞癌還有低分化癌）的靶向葯。

說說這個葯在美國用於甲癌歷史把：2006-2007年開展了二期的臨床測試，然後於2009年開展了三期的臨床測試，2013年的時候FDA已經批准了這個葯的上市。今年國內也批了這個葯。

這個葯的機理是控制以下多個靶點：VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，RET，RAF，Platelet-derived growth factor receptor β，也不是針對特定的基因突變。2014年的時候在Lancet發表了三期臨床測試的結果：這個葯的有效率相對很低，在196個吃藥病人中僅有12.2%的人有效，沒有人達到了完全緩解。客觀說，數據並沒有比吃安慰劑的人好多少，比樂伐替尼差遠了。

這個葯在美國的價格也不便宜，如果是滿劑量服用，一個月的價格大概在人民幣四萬元左右，大多數人也吃不起。這個葯在國內的價格好像是一個月五萬元左右，而且有效率也不高，其實如果在國內，遠不如去參加樂伐替尼的實驗組性價比高。

藥物匯總

藥名

報道/進度

有效率

sorafenib

2013/獲批

12.2%

lenvatinib

2015/獲批

64.8%

vandetanib

2017/三期

8.3%

axitinib

2014/二期

30%

sunitinib

2010/二期

31%

motesanib

2008/二期

14%

pazopanib

2010/二期

49%

selumetinib

2012/二期

3%

dovitinib

2015/二期

20.5%

cabozantinib

正在/二期

53%

CUDC-907

正在/二期

未知

apatinib (中)

正在/二期

未知

anlotinib (中)

正在/二三期

未知

這是甲癌不針對基因突變的靶向葯匯總，包括已經獲批的藥物以及過去臨床過的藥物和現在正在臨床的藥物。國內在臨床的除了樂伐替尼還有兩款葯，一款是安羅替尼（anlotinib），一款是阿帕替尼（apatinib）。至少從目前的數據看，樂伐替尼是效果最好也是最安全的。

針對基因突變的靶向葯

針對基因突變的靶向葯是針對你的甲狀腺癌有某種已知的基因突變，比如BRAF，TRK，RAS等。之前介紹的靶向葯是無論你是什麼基因突變都可以參與的，而這裡介紹的靶向葯時是針對病人腫瘤含某些特定的突變的。對於分化型甲癌來說，這也是相對比較新的研究葯，國內目前沒有任何研究結果出現。美國確實有一批葯在各期臨床中，有一些葯也有較好的前景，不過目前還沒有被FDA批准用於甲癌治療，這裡面絕大多數葯都是從別的癌症引用過來的。

這些靶向葯也和前面不針對特定基因突變的靶向葯一樣，是要一直吃的，吃到耐葯為止。所以一定要確定你的腫瘤進展到了很嚴重的程度才會考慮這些治療！

BRAF

分化型甲狀腺癌有40-50%都有BRAF突變，而晚期甲癌中含有BRAF突變的並不少，所以使用抑制BRAF基因的葯來抑制腫瘤發展也是一種方法。因為黑色素瘤很多也有BRAF突變，而vemurafenib和dabrafenib已經被FDA批准用於黑色素瘤的治療，所以這些葯都被拿來用於含BRAF突變的甲狀腺癌的臨床研究。我知道的在臨床的四個方案，單用一種葯的效果不好不壞，有效率在30-35%左右，所以現在有些臨床在考慮兩種葯聯用增加效果。

藥名

報道/進度

有效率

vemurafenib

2016/二期

35%

dabrafenib

2017/二期

29%

dabrafenibtrametinib

2017/二期

未知

dabrafeniblapatinib
正在/一期

未知

TRK

藥名

報道/進度

有效率

LOXO-101

正在/二期

76%

LOXO-195

馬上/一期

未知

這絕對是今年腫瘤領域最勁爆的藥物，儘管只是剛剛結束了一期的臨床試驗，但是將來獲批進入市場真的只是時間問題。效率之高令人驚艷！

這個叫做LOXO-101的藥物在一期臨床中用於所有腫瘤含有TRK的病人，有效率竟然達到了76%，完全緩解率達到了12%。尤其對於那些年輕的腫瘤患者，效率更高，有效率超過了90%。

這對於分化型甲狀腺癌也是一個好的消息，甲狀腺癌中有5%含有TRK突變。我還跑到LOXO這個公司網站上看了下詳細的數據，他們一期測試中包含了5名甲狀腺癌患者，結果表明這個葯對5名患者都有效！下圖就是一個例子，一個33歲男性的乳頭癌，肺轉移外加淋巴轉移，服藥七個周期之後，淋巴轉移和肺轉移情況大幅度改善。

LOXO-195是LOXO-101的二代葯，用於LOXO-101耐葯後的情況，這個葯馬上也要開始臨床測試了。

RET

RET/PTC重排大概在分化型甲癌中佔10-20%，包括RET/PTC1和RET/PTC3重排。現在也有一些針對RET/PTC重排的甲癌藥物在臨床中，效果暫時還未知。

想說說LOXO這個小公司，一共目前只開發了三種葯，居然都可以效力於甲狀腺癌。LOXO-292可以用於RET/PTC重排的甲癌；而LOXO-101和LOXO-195可以用於TRK突變的甲癌。趕腳美國甲狀腺協會應該給這個公司投點 ！

藥名

報道/進度

有效率

BLU-667

正在/一期

未知

LOXO-292

正在/一期

未知

alectinib

馬上/一二期

未知

RAS

RAS突變大概在分化型甲癌中佔10-20%，包括HRAS，KRAS和NRAS。現在也有一款針對HRAS重排的甲癌藥物在臨床中，效果暫時還未知。

藥名

報道/進度

有效率

tipifarnib (HRAS)

正在/二期

未知

基因抑製劑＋核素治療

這種方法的原理是，先吃上大概一個月的某個基因/通路的抑製劑，然後看能不能扭轉腫瘤吸碘不好的狀況，如果能扭轉，然後再進行碘131的治療。這些基因的抑製劑其實也就是之前提到的針對某種基因突變的靶向葯，現在美國在臨床的葯有：

selumetinib：針對所有的基因突變，對RAS效果最好；

trametinib：針對RAS基因突變

dabrafenib：針對BRAF基因突變

vemurafenib：針對BRAF基因突變

vemurafenibKTN3379：針對BRAF基因突變

這種方法治療的好處是：和其餘的靶向葯要吃到沒有效果為止，這些葯只用吃上一個月，然後就做碘131治療了，畢竟靶向葯的副作用還是挺大的。說難聽點，其餘的靶向葯吃了就沒有回頭的餘地了。所以一般遠轉到了很嚴重的程度才會考慮長期吃靶向葯，比如肺轉至少1厘米以上。而這種基因抑製劑＋核素治療的模式可以針對遠轉不那麼嚴重的情況，比如5-10毫米的肺轉就可以考慮，因為副作用沒有那麼明顯。國內好像有人在碘131之前吃鋰等增加效果，千萬不要用，因為ATA很早以前就證明了這是一種無效的方法。

藥名

報道/進度

有效率

selumetinib

（所有突變）

正在/二期

60%

trametinib

(RAS突變)

正在/二期

未知

vemurafenibKTN3379

（BRAF突變）

2017/一期

未知

dabrafenib

（BRAF突變）

2014/小試

60%

vemurafenib

（BRAF突變）

2016/小試

44.4%

美國紐約凱特琳醫院（MSK）專門做這項研究，這是一家在臨床上和安德森齊名的醫院。但在基礎研究上，比安德森要更強，他們甚至有實驗室在專門研發如何用藥逆轉不吸碘的腫瘤。從最後的兩張圖可以看出來，目前上的臨床實驗，無論是selumetinib還是dabrafenib，都可以大面積的增加的腫瘤的攝碘程度。但目前的療效還需要進一步提高，儘管用藥後腫瘤攝取碘能力提高了很多，但是攝取的碘並不是在每個人身上都能轉化為腫瘤尺寸的大幅度縮小以及TG的大幅度下降，希望之後有更多的新葯可以解決這個問題吧。

免疫治療

藥名

報道/進度

有效率

pembrolizumab (keytruda)

正在/二期

9.1%

nivolumab

(opdivo)

正在/二期

未知

atezolizumab

(tecentriq)

正在/二期

未知

pembrolizumab

lenvatinib

馬上/二期

未知

因為魏則西的事件，讓所有的國人覺得免疫治療就是騙錢的。其實不然，基於PD-1和PD-L1抑製劑的免疫治療這幾年在國外確實很火，在不少的的實體瘤上都有不少效果。通俗點說，PD-1和PD-L1是一對，PD-1存在於免疫T細胞，是受體；PD-L1存在於腫瘤細胞，是配體。這兩者一旦結合就會抑制免疫系統，免疫系統不能工作，腫瘤就會發展。因此只要把兩者中的其中一個控制住，免疫系統就可以繼續發揮作用，從而控制腫瘤。目前在美國獲批上市的有PD-1的抑製劑keytruda和opdivo以及PD-L1的抑製劑rencentriq，它們都用於某些實體腫瘤的治療。

對於甲癌來說，他們在美國並沒有被批准上市，但是這三個都在臨床二期測試，國內還沒有開展。從一期的測試結果來看，對於甲癌的效果並不算太樂觀。Keytruda單用的有效率大概只有9.2%，其原因通俗講可能是分化型的甲癌相對於別的癌症異形性不是太明顯，很難被免疫細胞識別。以後可能比較有潛力的一個葯是Keytruda和靶向葯樂伐替尼聯用，安德森那邊的病人說他們靶向葯樂伐替尼耐葯後的下一步就是這個方案。這個組合治療甲癌在美國馬上要進入二期臨床了，不過也可能只能以off-label的方式使用。使用這個組合的原因是它在治療晚期腎癌上的效果顯著，比單用靶向葯和免疫治療效果都好，有效率大概在54%。你要知道，用於甲癌的索拉非尼和樂伐替尼同樣也可以用於治療腎癌。

結語

甲癌的後期治療是件非常嚴肅的事情，監管你的醫生需要有非常非常專業的醫學知識，他需要能判斷哪個葯可能對你效果好，還要能處理這些葯產生的一堆副作用，絕對不是隨隨便便找個醫生就可以搞定的。不過由於這些新葯的出現，很多現在病人的壽命可以延長4－5年。

有人問過我甲癌後期怎麼用藥，這我真的不敢亂說，因為超過我的能力範圍了。我就說我知道的情況，安德森的醫生一般會先用樂伐替尼，如果耐葯就準備用樂伐替尼加keytruda的組合；凱特琳的醫生一般會先用基因抑製劑＋核素治療，不行再用樂伐替尼，最後再用特定基因的靶向葯。希望有所幫助！

http://weixin.qq.com/r/RTlOVsDExZ26rYQ192xX (二維碼自動識別)

歡迎關注甲狀腺微信公眾號：溫哥華小文青