如何評價新發現的「未檢測到抗藥性」的抗生素 teixobactin ？

12-21

上周online的Nature Research Article，題目為「A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance」，鏈接如下：
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature14098.html

剛好這周實驗室組會講了這篇文章。@姜北辰是學藥學的，解釋了難產生抗藥性的原因，講的很好。我學微生物學的，就從另外一個角度來談談吧。第一部分是談文章標題並不是噱頭，簡單解釋了難以產生抗藥性的原因；第二部分談抗生素的文藝復興，這項研究展現出的深層次的意義。

並不是噱頭
先反駁噱頭說。有人覺得這篇文章是個噱頭，我覺得不中肯，至少沒有仔細看人家的論文。首先，不會產生抗藥性是題主說的，並不是論文說的。論文題目是without detectable resistance (沒有檢測到抗藥性)，這是很正常的表述，描述了這個葯的特點。

其實論文的大部分內容都是在做teixobactin的殺菌機制，討論部分也解釋了難產生抗藥性的原因。主要有兩方面。一方面是teixobactin主要通過結合生產細胞壁的原材料(LipidII LipidIII)來阻礙細胞壁合成（圖1，右）。細胞壁難以合成，細胞就沒辦法保持形態，最後就會裂解(也就被殺死了)。一般的抗生素都作用在蛋白，蛋白基因突變導致抗生素沒辦法再結合這個蛋白了就會產生抗藥性，這種突變基因也比較容易在不同細菌間傳播。而teixobactin攻擊的是細胞壁合成的原材料（而且還是多個），這就不是突變一個蛋白就能解決的問題了，也就更難產生抗藥性。另一方面，teixobactin是革蘭氏陰性菌生產的用來殺革蘭氏陽性菌的。一般生產抗生素的菌為了防止被自己生產的抗生素殺死，就得有一套解毒機制。這套解毒機制很容易別的菌抄去，又是一個產生抗藥性的原因。這回teixobactin的解毒機制就抄不了，因為革蘭氏陰性菌是靠整個外膜來阻止teixobactin的迴流的（圖1，左上）。革蘭氏陽性菌沒法抄，因為它沒有外膜（好凄涼）。不過這個機制也導致了teixobactin對革蘭氏陰性菌無效。

圖1. Teixobactin的作用機制。藍色框的TEIX就是Teixobactin，圖上它結合的地方就是它能阻斷的細胞壁合成路徑。Source: doi:10.1038/nature14098那以後會不會出現抗藥性呢？論文的最後討論中就明確說了，肯定會有，而且推測比較可能是改變藥物結構的酶。

Resistance could eventually emerge from horizontal transmission of a resistance mechanism from some soil bacterium, and given the highly conserved teixobactin binding motif, this would likely take the form of an antibiotic modifying enzyme.
粗譯：抗藥性最後肯定還是會通過基因水平轉移出現的，考慮到teixobactin結合的位點高度保守，抗藥性應該會來自某種抗生素修飾酶（即通過改變抗生素結構，使抗生素失去殺菌效力）。

文章接著指出了這個新葯的價值在於能給人類贏得與抗藥性競賽的寶貴時間。作為參考，vancomycin耐藥性爆發用了30年，teixobactin作用機制比vancomycin還複雜，對teixobactin的耐藥性有可能需要花更長時間。在贏得的這段時間裡，人類還可以再發明或發現些新抗生素，不至於在與細菌的戰爭中沒武器可以用。

最近還看到了Antibiotic Action發起人Laura Piddock教授也寫了篇文章評價這個研究，高度評價之外還指出了一些不足，有興趣的可以去看看。Piddock認為這項研究是Game Changer，會改變抗生素的發現進程。最有建設性的一點建議是，可以去篩下Eleftheria terrae以及和它生活在一起的細菌，應該可以找到一些抗性基因，對抗藥機制的了解，可以幫助給醫生更多用藥指導，避免抗藥性的爆發。

我說這篇論文不是噱頭的另一個原因是，這項研究是出自大牛Kim Lewis (KL)之手。大牛不需要噱頭啊。2013年，KL組發現了一種能殺超級耐葯菌(persister)的新葯，也是發在nature；反駁Cell上的一篇文章(抗生素ROS殺菌機制)，發在Science。不止是不需要噱頭，我還要講講他的情懷，後面會聯繫這篇論文的另一層意義再說。

接著說「without detectable resistance」，沒有檢測到抗藥性，這是很大的驚喜呀。正好看到一篇採訪，國家地理(NG)的博主Ed Yong就這篇文章採訪了KL，來看看KL發現沒有檢測到teixobactin抗藥性之後的反應：

「I thought: Aw, damn it,」 says Lewis. 「We discovered a detergent.」
粗譯：啊，我勒個去，我們發現了一種新型清潔劑。

圖2. Kim Lewis, Source: Northeastern Universiry, Boston, USA

KL滿頭銀髮，這樣說話還是很可愛的。為什麼說是清潔劑呢，因為沒有篩出抗藥性，可能意味著作用機制沒有特異性。比如，清潔劑也能殺菌，但是主要機制是使蛋白失活，但清潔劑不能當藥物使用，因為人的蛋白也會失活。不過接下來他們測試了teixobactin對人體細胞的毒性，發現沒有毒性，這才確認了teixobactin是一種抗生素，後面也做了大量實驗來驗證這個藥物的作用機制。

小結，作為一種抗生素，沒有檢測到抗藥性是一大特點，放到論文題目，很合理。論文中不僅解釋了這個新葯很難產生抗藥性的原因，也推測了以後產生抗藥性的可能機制，所以我不覺得有任何噱頭的成分。

Teixobactin最大的不足在於只能殺革蘭氏陽性菌，革蘭氏陰性菌多一層外膜可以阻礙藥物進入胞內。Teixobactin在動物模型上效果不錯，接下來就要做更深入的人體毒性實驗，然後展開臨床試驗，距離真的上市肯定還有一時間。即便teixobactin最後不能作為藥物面市，作為發現的新一類抗生素，應該還可以發現更多其他同屬這一類的抗生素。

抗生素的文藝復興
其實這項研究的意義不僅僅只是發現一種抗生素，而是找了發現抗生素的新方法。這一點很多人沒提到，但這正是KL真正得意的地方。我關注KL一小段時間了，剛入門的時候看了好多他的論文，很有意思，其中很多是開創性的。加上我的一個師姐去了他們實驗室，更多的了解了下他的研究。挺佩服Kim Lewis的，感覺他是一個有「情懷」的微生物學家。所謂的「情懷」就是這個研究的另一層意義，也是論文的最後一句話：

It is likely that additional natural compounds with similarly low susceptibility to resistance are present in nature and are waiting to be discovered.
粗譯：自然界還有很多寶藏等待著我們去發現。

大家都在關注這個新葯，他的「抗」抗藥性(resist resistance)機制，但似乎忽略了這個葯是從哪來的。從哪來的？從不能培養的細菌(unclutured bacteria)里提出來的。不能培養的細菌是指不能在實驗室環境（培養基）上生長的細菌，微生物領域研究的細菌大多都是能培養的（因為培養細菌是各種研究的第一步）。而要命的是，自然界的細菌只有1%是可實驗室培養的，99%是不能培養的細菌。這項研究用了一種叫iChip的裝置（發明者是蘋果粉？）來培養不能培養的細菌（也只能培養50%左右），teixobactin就是從一種叫Eleftheria terrae的不能培養的細菌里提純出來的。

其實KL很早就開始做這方面研究了，現在已經發明了幾種方法培養部分不能培養的細菌。這種研究太開創性了，搞不好就是什麼都做不出，也只有比較成熟的實驗室敢於嘗試。為什麼KL要執著的培養這些菌呢？因為他相信這些不能培養的菌，說不定能幫助我們重啟「抗生素時代」(Antiobiotic Era)。

所謂抗生素時代，其實是針對最近十年抗藥性愈演愈烈的現狀，對過去抗生素剛發現的黃金年代的懷念。細菌比人類來到地球早了大概二十億年，細菌之間的戰爭早就開始了。正是細菌發明了各種殺死細菌的武器，我們現在用的抗生素大部分也是從細菌那「借」來的（或者把借來的武器化學改造了下）。大家最熟悉的青黴素就是從青黴菌那偷來的。青黴素的發現也拉開了抗生素時代的序幕（其實磺胺類更早被發現，但青黴素被發現後才開始抗生素的大量發現），1935年到1968年是發現抗生素的黃金時代，我們發現了14類抗生素。而此後的幾十年，我們總共才發現了5類。近十年，FDA批准的抗生素藥物逐年遞減（2014年才扭轉這個勢頭）。而在細菌方面，抗生素的濫用篩選出了一批批的耐葯菌，超級耐葯菌。以前輕鬆搞定的細菌感染，現在致死率卻在升高。如果這是一場人類與細菌的戰爭，現在的戰況就是細菌的防禦越來越強，而我們的武器越來越少。世衛組織（WHO）最近還發布一份關於抗藥的報告，警告說「後抗生素時代」("post-antibiotic" era)要來了。

對此，KL認為破解之道在於回到抗生素時代的策略，取之於細菌「用」之於細菌。在2012年，KL就在nature的comment專欄里表達了類似的觀點。那篇文章的題目是「Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery」 (抗生素：重拾藥物發現的藝術)。文中，KL提出的最後一點建議就是，應該回到土壤菌的篩選，不能培養的菌就是個潛在的寶庫。這回他用自己的研究證明了自己3年前提出的觀點，真可謂「念念不忘，必有迴響」。

能培養不能培養的細菌，從中獲取我們與細菌戰鬥的武器，意義重大。前面說過了，自然界中只有1%的細菌是能培養的，我們的前輩用這些菌已經開創了一個抗生素時代。當剩下的99%的細菌也能為我所用的時候，只能說這項研究打開了一扇門。

Ed Yong採訪Kim Lewis的文章最後一句話是這樣的：

Will we ever return to the glory days of antibiotic discovery?
「There』s no doubt in my mind that we』ll do exactly that,」 he says.
粗譯：
--我們能重現早期抗生素髮現時的榮光嗎？
--必須的。

希望這項研究真的能開啟新的抗生素時代，讓我也看看大牛常常掛在嘴邊的The Good Old Days是什麼樣的。

***
1月24號更新
1. 簡單翻譯了下之前沒有翻譯的一段英文，照顧下沒有學術論文閱讀能力的非學術讀者。
2. 為了讓答案更完整點，簡單的解釋了難產生抗藥性的原因，加了個原論文裡面的圖，更詳細的解釋可以看 @姜北辰的答案。
3. 挺多人在關注這個研究，還是去找了下我說的以前看到的Kim Lewis的觀點，是在nature上的comment欄目。鏈接放在參考文獻里了，有興趣的可以去看看。
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參考文獻
A New Antibiotic That Resists Resistance
http://phenomena.nationalgeographic.com/2015/01/07/antibiotic-resistance-teixobactin/
Commentary on the discovery of teixobactin by Professor Laura Piddock
http://antibiotic-action.com/commentary-on-the-discovery-of-teixobactin-by-professor-laura-piddock/
A Brief History of the Antibiotic Era: Lessons Learned and Challenges for the Future
http://journal.frontiersin.org/Journal/10.3389/fmicb.2010.00134/full
WHO warns against "post-antibiotic" era
http://www.nature.com/news/who-warns-against-post-antibiotic-era-1.15135
Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery
http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7399/full/485439a.html?WT.ec_id=NATURE-20120524

看了一下這篇文章，感覺還是很有意思的。
雖然現在說這個抗生素不會產生抗藥性並不能說不對，但是之後如果進入廣泛的臨床使用是否依然能保持就很難說了。
不過teixobactin的很多有趣的性質導致了它的確很難產生耐藥性。
文章中說即使是在非常低的濃度下也難以製備金葡菌或分枝結核桿菌的耐葯菌株。

We were unable to obtain mutants of S. aureus or M. tuberculosis resistant to teixobactin even when plating on media with a low dose (4 × MIC) of the compound. Serial passage of S. aureus in the presence of sub-MIC levels of teixobactin over a period of 27 days failed to produce resistant mutants as well.

原因主要有如下幾點：
1、它結合的是肽聚糖的一個前體，Lipid II，這是高度保守的，而且又不是蛋白質，很難變異產生耐葯。（同萬古黴素及其衍生物）另外它還作用於磷壁酸（WTA），也是細胞壁的重要組成部分，也不是蛋白質。

2、它的產生菌是土壤中的uncultured bacteria，很難和一般的病原體發生水平基因轉移，進而降低病原微生物通過和產生菌干一些見不得人的事情從而獲得耐藥性的可能性。（有研究顯示萬古黴素的耐葯可能就是通過這一途徑產生的）
3、最最關鍵的一點是它的產生菌本身是革蘭氏陰性菌，而它產生teixobactin後是不用擔心其再次進入自己細胞壁（因為有外膜保護）從而自殺的，這就意味著，這個產生菌內部並沒有一個額外的細胞壁合成通路，能夠保護其免受teixobactin的毒害。也就是說，就算產生菌與病原菌發生水平基因轉移，那也不會有什麼問題，因為不存在耐葯基因可以輸送~
4、對抗生素進行修飾或水解的酶還是很常見的，比如β內醯胺酶是青黴素類和頭孢類難纏的對手。由於臨床上的限制使用，對於萬古黴素來說，產生這樣的酶是非常罕見的，對於最新的teixobactin來說就更難以出現了，而且其結構和糖肽類啊，β內醯胺類啊，大環內酯類啊都不一樣，使得以往耐葯菌的法寶都失效了。

The recently discovered teixobactin is even less common than vancomycin. After its introduction into the clinic, it took 30 years for vancomycin resistance to appear. The lipid II modification pathway resulting in vancomycin resistance probably originated in the producer of vancomycin,Amycolatopsis orientalis. It will probably take even longer for resistance to the better-protected teixobactin to emerge.

所以說這樣的新抗生素還是很有前途的，如果要產生耐葯的話一定會是幾十年以後了。
但是它依然算是窄譜的抗生素，畢竟對革蘭氏陰性菌毫無效果。

可能的耐葯途徑：修飾lipid II基本上是很難了，畢竟太保守了；直接變異出修飾teixobactin使其失活的酶也是無中生有的活兒，遙遙無期；也沒有可能收買產生菌；不過，對主動外排系統還要注意一下，可能是潛在的提高耐受的途徑。

不過離真正的臨床應用還是有段距離，畢竟大規模生產的問題、副作用的問題都還有待解決，即使最終獲得批准且效果很好，防止濫用抗生素的意識依舊不能淡薄，防微杜漸啊~

這麼重大的發現，肯定會有很多知名的課題組跟進，那麼我認為研究可能集中於如下方面：
1、深入的SAR研究以及相應的結構修飾
2、具體作用機制的研究
3、相關藥劑學研究
4、毒理學研究等
由於這篇文章一月份才發表，數月之後大概才能看到更深入的研究了，不過他們組估計在文章發表前就已經著手進一步的探索了吧，面對如此巨大的寶藏豈不能先下手為強？

歡迎補充指正！

謝謝邀請。藥學和微生物學都有人講啦，尖端科研有所突破當然值得歡欣鼓舞，但如大家所說從科研到臨床通常有很長一段距離。細菌耐葯這一現實很大程度上不僅僅是生物和醫學的問題，而是人類行為導致的社會問題。當新葯歷盡艱辛上市，從公共衛生的角度來說，一個關鍵的步驟是葯要怎麼用，相關的政策法規是否完善，實施層面能否跟上，醫生和患者的溝通能否順利進行讓科研成果帶來的好處可以被最大化。

NRPS（非核糖體合成的蛋白合成酶）的產物也不是啥全新的玩意。現在沒有抗性，不能說明將來不會產生。
這文章看上去有點過於噱頭，不過搞到一種新類別的、有效的抗生素，還是有一定價值的。

初期結果不錯但是離臨床應用還很遠很遠即便最終進入臨床也不能認為永遠都不會有耐葯菌所有的新抗生素剛開始都是所向披靡然後慢慢出現耐葯菌的看摘要對這東西對結核菌有效這一點還是非常有意義的現在結核真的是一個非常嚴重的問題

微生物生態：大量生產--革陽感染減少--革陰感染佔據空缺--相對失效。

人，革陰，革陽的三國演義。。。。大殺器不能瞎用

這是好事，在Daptomycin和Tigecycline後終於又有新葯對付VRSA了

最近要講這篇文獻，感覺挺棒的！

萬古黴素也有耐葯了，這個抗菌譜太窄了，沒有清楚構效前，沒法改造成革陰啊。