應該如何評價最近前沿生物出品的長效艾滋二線藥物艾博衛泰通過三期臨床實驗？

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看起來很棒的樣子研發了13年之久可以一周一針療效比外國同類產品還要更好。

2016年，有兩個新型抗病毒治療藥物得到了國內HIV感染者的積極關注，一個是ViiV Healthcare 研發的新一代整合酶抑製劑——特威凱（化學名：多替拉韋鈉，dolutegravir，簡稱DTG）。DTG於6月21日正式在中國上市，國內售價1980元（50mg*30片/瓶/盒），目前已經有不少國內感染者選擇含DTG的方案進行抗病毒治療（關於DTG的分析，參見知乎專欄）。另一個，就是前沿生物葯業（南京）股份有限公司（以下簡稱「前沿生物」）自主研發的國家一類新葯「艾博衛泰」，商品名：艾可寧，albuvirtide，簡稱ABT。

根據前沿生物的官方宣傳，艾博衛泰是全球艾滋病治療領域第一個長效新葯，III期臨床試驗的數據分析顯示，艾博衛泰（每周一次靜脈給葯）聯合洛匹那韋/利托那韋（LPV/r，即「克立芝」）的治療方案，其抗HIV療效顯著，安全性高，副作用小。作為我國自主研發的抗艾新葯，艾博衛泰給HIV感染者，特別是那些對現有治療藥物產生耐葯的病患，帶來了「全新的用藥選擇和更好的生存機會」。

號稱全球第一個進入III期臨床試驗的長效抗艾新葯艾博衛泰（ABT)到底是一個什麼樣的藥物，它是如何做到每周只需給葯一次的？和目前的治療方案相比，ABT的優劣勢有哪些？如果順利上市，感染者又該如何選擇？希望這篇文章能夠給大家一些答案。

艾博衛泰是一種融合抑製劑

先來複習一下各種艾滋藥物的作用機理：

上圖展現了HIV從感染宿主細胞（CD4 細胞）到複製後代的6個主要環節：

第一步，HIV和CD4細胞相互識別融合，HIV把自己的RNA注入宿主細胞，從而成功入侵

第二步，進入宿主細胞的病毒RNA在逆轉錄酶的作用下將自己逆轉錄成DNA

第三步，逆轉錄好的病毒DNA像一個狡猾的間諜，不僅能夠進入宿主的核心機構——細胞核，還能在整合酶的作用下，把自己整合到宿主細胞的DNA當中，堂而皇之地成為宿主細胞的一部分

第四步，成功偽裝成宿主細胞基因組的一部分的HIV，能夠順理成章的利用宿主的轉錄機制，來轉錄各種病毒RNA，以及合成各種病毒蛋白

第五步，合成好的病毒RNA和病毒蛋白要在宿主細胞內組裝成熟，形成後代病毒顆粒的大致雛形

第六步，後代病毒顆粒的雛形形成了，還需要進行最後一步的修飾，在蛋白酶的作用下對病毒蛋白進行修修剪剪，才能最終成為有感染能力的完整的HIV病毒顆粒

HIV複製的這六個環節十分重要，任何一個步驟被打斷，HIV都不可能產生有活性的後代。所謂雞尾酒療法，就是把幾種不同作用機制的藥物聯合起來運用，在多個環節上，多管齊下，從而提高對病毒複製的抑制效率。目前常用的抗病毒治療藥物，其攻擊的環節是第二步病毒的逆轉錄過程，以及最後一步蛋白酶的修飾過程。比如我們常用的替諾福韋、拉米夫定、齊多夫定等都屬於NRTI，依非韋倫、奈韋拉平等屬於NNRTI，克力芝則屬於PI。

而艾博衛泰的特殊之處在於，它作用於HIV複製的第一個環節，能夠阻止HIV進入宿主細胞。事實上，單就病毒進入宿主細胞的這一過程就十分複雜，可以用來開發抗病毒藥物的作用靶點也很多，有阻止CD4分子和病毒外膜糖蛋白gp120結合的單克隆抗體（TNX-355），也有針對第二受體CCR5的小分子拮抗劑（Maraviroc），而艾博衛泰的作用位點則是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41，通過抑制病毒包膜與人體細胞膜的融合，從而阻斷HIV的複製，故而是一種融合抑製劑（Fusion Inhibitors），屬於進入抑製劑（Entry Inhibitors）這一類別。

ABT並不是第一個針對gp41的融合抑製劑。早在2003年3月，恩夫韋地（Enfuvirtide，T-20）就得到了美國FDA的批准，成為第一個也是目前唯一一個批准上市的融合抑製劑。雖然T-20和其他藥物聯用也能夠發揮很好的抗病毒療效，但是使用起來實在太麻煩：T-20是針劑，患者每天要在手臂、大腿或者腹部等處給自己扎兩針，而且T-20還有不少不良反應，98%的病患會出現注射部位的紅腫癢痛，甚至引起嚴重過敏，相對於口服抗病毒藥物，T-20並沒有太多優勢，因而只能作為其他治療方案不能耐受或者耐葯後的備選「挽救方案」，全球處方量也不多。

艾博衛泰的療效和安全性如何？

關於艾博衛泰的抗病毒療效和安全性，前沿生物創始人謝東博士在英國格拉斯哥2016HIV藥物治療大會上對III期臨床試驗的結果進行了報道。這項名為TALENT study的研究共納入了389名既往接受過一線治療，目前病毒學失敗的HIV感染者。研究人員將受試者隨機分為兩組，一組給予簡化方案（每周一次注射艾博衛泰+每天兩次lopinavir/ritonavir），另一組給予標準三聯方案（每天兩次lopinavir/ritonavir+兩種NRTIs（拉米夫定+替諾福韋/阿巴卡韋/齊多夫定））。

中期數據分析總結了試驗組83例和對照組92例治療24~48周的有效性數據。受試者的平均年齡為40歲，其中73%是男性，16%的CD4數值低於100個/微升，12%的病毒載量高於100,000拷貝/毫升。

80%的試驗組研究對象和83%對照組研究對象的體內病毒至少對一種抗病毒藥物產生了耐藥性，針對拉米夫定的耐葯突變最為常見。

數據分析結果顯示，治療48周，艾博衛泰簡化方案組80.4%的受試者病毒載量（VL）&<50 copies/ml，而三藥方案對照組為66%受試者病毒載量（VL）&<50 copies/ml，艾博衛泰簡化方案在二線治療的療效不劣於三聯方案。受試者中未檢測出對艾博衛泰產生的耐葯突變。

艾博衛泰耐受性良好，實驗組中最常見的不良反應是腹瀉，另觀察到兩例頭痛和兩例頭暈。最常見的實驗室檢查異常是高膽固醇和高甘油三酯。相對於含有TDF的三藥方案，艾博衛泰簡化方案不會導致血清肌酐明顯上升和eGFR的明顯下降，故而不會對腎臟產生明顯負擔。

艾博衛泰的優勢和適用人群

很明顯，同樣是融合抑製劑，艾博衛泰在使用上比T-20便捷多了。ABT作為一種合成肽類藥物，口服會被消化液中的蛋白酶破壞，因而只能注射使用，使用方法是靜脈滴注（打吊瓶），患者在第1、2、3、8天每天一次，此後每周一次，每次注射需要45分鐘左右。ABT進入人體後，會迅速和血清白蛋白形成不可逆的共價結合，在保留原多肽的抗HIV-1活性的同時，極大地降低了ABT導致過敏的可能，同時可將其在體內的半衰期延長至11天之久，這就是為何艾博衛泰能夠做到只需每周注射一次的原因。

當然，對於HIV感染者來說，每周一次跑醫院去打吊瓶依舊是一個明顯的負擔，可能每個月去醫院輸液一次還好接受些。而且，艾博衛泰必須和克立芝（一日兩次，口服）聯合使用，也就是說，使用艾博衛泰的病患還是需要每天服用抗病毒藥物。

另外，根據III期臨床的試驗設計，艾博衛泰的適用對象是那些既往接受過抗病毒藥物治療的HIV-1感染者。也就是說，艾博衛泰聯合克立芝是作為二線方案，提供給那些對一線藥物產生耐葯，病毒學治療失敗的復治感染者，其適用人群暫不包括於既往沒有接受過抗病毒治療的初治病患。艾博衛泰暫時也不能用於HIV的暴露前預防和暴露後阻斷。

目前，我國已經有超過40萬的HIV感染者在接受抗病毒治療，隨著「發現即治療」政策的落實，未來治療人數可達到77萬。隨著治療面的快速擴大，耐葯毒株的流行問題也日趨嚴峻。目前國家免費提供的抗病毒藥物主要有：齊多、拉米、齊多拉米雙夫定片、奈韋、依非、阿巴卡韋、替諾、克力芝等。可以構成的一線治療方案主要為：TDF/AZT+3TC+EFV/NVP，二線治療方案主要為AZT/TDF+3TC+LPV/r。如果病患對克立芝耐葯，又無力自費承擔進口藥物，很快就會面臨無葯可用的境地，這一現象在抗病毒治療普及較早的一些省份，比如河南，已經越來越明顯。因此，我國急需一些老百姓可承擔的二線治療的補充方案。艾博衛泰的誕生也正是順應了國家的這一急迫需求。

如果艾博衛泰能夠順利上市，感染者們在進行藥物選擇時一定要把以下幾點納入考量：

1、艾博衛泰暫不適用於初治感染者，除非耐葯檢測顯示對一線藥物耐葯；

2、艾博衛泰要配合克立芝或其他抗病毒藥物聯合使用，所以每天依然要服藥。聯合使用藥物的相關的不良反應和藥物間相互作用無法避免；

3、艾博衛泰需要患者每周前往醫院打吊瓶，對於偏好口服藥物治療的病患要慎重考慮；

4、如果在服用含TDF方案時，出現了明顯腎功能損害或骨質流失，艾博衛泰是一個值得考慮的替代選擇。對於本身就有高血脂的病患，選擇艾博衛泰要慎重，並且要嚴密監測血脂情況；

5、艾博衛泰的耐葯屏障高，HIV至少需要同時出現3-4個基因突變才可能對艾博衛泰耐葯，而帶有這些突變的病毒其生存能力也可能大為下降，故而依從性差的病患值得考慮；

6、價格方面，若艾博衛泰能夠最終進入免費抗病毒藥物目錄，或者低價出售，相對其他售價高昂的自費進口藥物，優勢將較為明顯；

7、前沿生物正在探索艾博衛泰皮下注射的新劑型，並且希望能夠和其他長效抗病毒藥物聯合使用，形成複合針劑，免去病患口服藥物之苦。

以上。

目前主要針對耐葯人群使用，可以清除耐葯株病毒，配合每天口服柯立芝或者利匹韋林，後期會慢慢提高藥物的時效性達到一個月注射一次，這個葯目前來說象徵意義大於實際，但是，如果繼續研發成熟，可以說是國內對國外葯資企業的一個衝擊，整體來看，hiv病人未來的日子會比現在好過很多，擺脫每天服藥就在未來這幾年，同時再說下題外話，從13年以後，醫學界對hiv的研究已經全面轉向治癒，沒有一個病症像hiv一樣2015-2020年五年期限立項120多項，所以，很多醫學生都在預測在未來十年左右，hiv就會被攻克。

希望納入醫保或免費。

感謝這些科學家們對人類的貢獻，希望艾博衛泰早日上市，為廣大患者帶來福音