為什麼逆轉錄過程是被允許的？

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視頻一：https://www.youtube.com/watch?v=RO8MP3wMvqg
視頻二：https://www.youtube.com/watch?v=odRyv7V8LAE
從這裡面的描述中看上去，最重要的過程當屬 integrase 把病毒DNA載入細胞核裡面。我看的目瞪口呆，細胞DNA就這麼被永久修改了，細胞對其DNA的永久性修改這麼沒有防備嗎？幹細胞和生殖細胞也能被這麼改嗎？那豈不是代表逆轉錄病毒有能力隨意改變人類基因組內容？（我聽說過人類基因里8%來自於病毒）

最重要的問題是，逆轉錄和整合是生物存活的必要功能嗎？我淺薄的高中生物知識告訴我不是啊。那為什麼會有這種功能呢？可不可以用什麼蛋白把這種行為給堵上呢？現在的研究方向又是什麼呢？

數學狗對生物學燃起崇拜的一問。

PS.
1. 上面兩個油管視頻的牆內鏈接
http://pan.baidu.com/s/1dEuOnCX
2. 紀錄片Virus Evolution認為逆轉錄病毒是可以修改人類基因組的，實際上還幫助了人類的進化
youtube：https://www.youtube.com/watch?v=3Ms04x6MvMY
牆內：http://pan.baidu.com/s/1o6T23CA

謝邀。這個問題不回答感覺對不起過去5年。

從這裡面的描述中看上去，最重要的過程當屬 integrase 把病毒DNA載入細胞核裡面。我看的目瞪口呆，細胞DNA就這麼被永久修改了，細胞對其DNA的永久性修改這麼沒有防備嗎？幹細胞和生殖細胞也能被這麼改嗎？那豈不是代表逆轉錄病毒有能力隨意改變人類基因組內容？（我聽說過人類基因里8%來自於病毒）

最重要的問題是，逆轉錄和整合是生物存活的必要功能嗎？

對幾個問句的直接回答：是的，是的，是的，不是。

要理解這個問題，首先需要了解的是，並不是病毒才有逆轉錄酶。
大多數的真核生物中都有轉座子。在人的基因組中有8%是來自逆轉錄病毒，還有40%＋的成分是來源於其它轉座子，逆轉座子LINE中也有逆轉錄和重新整合到基因組的功能，這就是人家的看家本領。
逆轉座子和逆轉錄病毒的關鍵區別是，病毒可以表達釋放毒粒，侵染其它細胞，其它個體甚至其它物種；而逆轉座子沒有出入細胞的功能，整個複製循環都局限在單個細胞，單個基因組內。

所以談到修改基因組DNA，修改生殖細胞DNA，LINE及其他逆轉座子的影響要比逆轉錄病毒大得多。這些轉座子在基因組中移動，大量增殖，並時常影響到正常基因表達。所以很多人把這些轉座子叫做基因組中的寄生蟲。

既然是寄生蟲，那沒有它們是不是也沒什麼關係？在哺乳動物中大多數物種都有活躍的逆轉座子，但megabat（狐蝠一類大蝙蝠）中，LINE已經失活2000多萬年了，似乎也對物種沒什麼影響。此外，還有一種什麼鼠和塔斯馬尼亞袋獾也沒有LINE活性了。

那為什麼真核宿主不進化出一個機制，徹底斷絕逆轉座子逆轉錄病毒這一類呢？我覺得是做不到。它們存在的歷史和真核生物一樣久遠，和宿主歷經無數軍備競賽你來我往無數個回合了。宿主是有很多機制來限制它們，比如甲基化，比如組蛋白修飾，比如APOBEC（APOBEC就是專門針對逆轉錄過程的干擾機制）。但逆轉座子也在不斷進化，不斷分化。
換個角度，逆轉座子的活動也給進化提供了更豐富的素材。比如懷孕的過程就離不開源自逆轉盧病毒的基因。比如我們的免疫系統產生幾乎無限可能抗體的能力的核心也是轉座子相關基因。比如很多基因的調控網路也利用了很多來自轉座子的元件。

所以，生命是複雜的，不是非黑即白的。

其實人的細胞對逆轉錄病毒不是毫無防備的。人的細胞編碼了很多抗病毒的基因，這些基因可以抑制逆轉錄病毒的複製。甚至很多基因是專門針對逆轉錄病毒的。這裡隨便舉出幾個：

TRIM5α。TRIM5α是細胞內的一種蛋白。它的作用是和逆轉錄病毒的衣殼結合，抑制衣殼的解體，從而阻止病毒DNA的釋放。TRIM5的結合還會引發蛋白酶體對病毒衣殼的攻擊。

不過TRIM5α只能識別特定的病毒。人的TRIM5α可以識別MLV（鼠白血病病毒），EIAV（馬傳染性貧血病毒），但不能識別HIV。而有一種猴子的可以識別HIV，但不能識別SIV。所以這種猴子不會被HIV感染，但會被SIV感染。
Ref：TRIM5 is an innate immune sensor for the retrovirus capsid lattice.

APOBEC3。APOBEC3是細胞內的蛋白，它的作用是在病毒合成的時候被包裝進新病毒的衣殼。APOBEC3是個專門搗蛋的，它的作用是把胞嘧啶氧化成尿嘧啶。由於DNA不含有尿嘧啶，尿嘧啶不是逆轉錄需要的，而且會被錯誤的添加上病毒DNA，增加逆轉錄的錯誤率。作為對抗，HIV編碼了vif蛋白，vif可以阻止APOBEC3被包裝進病毒。
Ref：DNA deamination mediates innate immunity to retroviral infection.

Tetherin。Tetherin是細胞膜的蛋白，tether是束縛的意思。Tetherin的作用是在病毒出芽的時候拉住病毒，不讓病毒釋放，並讓病毒感染原來的細胞（這樣這個病毒等於浪費了）。作為對抗，HIV編碼了vpu，vpu可以阻止Tetherin被轉運到細胞膜上。

SAMHD1。SAMHD1是一個很強力的逆轉錄病毒抑制蛋白。SAMHD1有多種功能，可以識別DNA-RNA雜合雙鏈並破壞。SAMHD1最重要的功能是降低細胞內dNTP的濃度，阻止逆轉錄病毒感染終末分化的細胞。本來大部分逆轉錄病毒只能感染分裂期的細胞。少數逆轉錄病毒，如慢病毒（包括HIV），進化出進入細胞核的機制，使得它們可以感染分裂間期的細胞。然而人類細胞又進化出了對抗慢病毒的機制，這就是SAMHD1。SAMHD1的作用是分解dNTP，由於dNTP是DNA合成的原料，缺乏dNTP使得逆轉錄無法進行。而終末分化的細胞（如巨噬細胞，樹突狀細胞）和休眠狀態的細胞不分裂，不需要進行DNA合成，所以不受影響。由於SAMHD1的存在，這些細胞內dNTP的濃度比活躍的細胞低了200倍以上。

某些SIV病毒編碼了vpx蛋白，可以抑制SAMHD1，提高dNTP的濃度。然而HIV沒有vpx，HIV的做法很直接：提高逆轉錄酶對dNTP的親和力。但即便這樣，HIV感染巨噬細胞和樹突狀細胞的效率是比較低的，而休眠期的T細胞很難被感染。
Ref：Restricting HIV the SAMHD1 way: through nucleotide starvation.

還有一個最近發現的，SERINC5。SERINC5的發現和病毒蛋白nef有關。nef不是HIV複製必需的，nef主要起到抑制宿主細胞的免疫反應的作用。然而人們很早就發現，缺乏nef的HIV雖然也能產生病毒顆粒，但這些病毒顆粒感染能力很弱，人們一直不清楚nef在這當中起到什麼作用。直到最近人們才發現，這是和一個宿主免疫蛋白SERINC5有關。SERINC5是一個細胞膜蛋白，它可以在病毒出芽的時候包裝進病毒包膜。SERINC5的作用機理還不清楚，人們認為是阻止病毒感染宿主細胞。而nef可以阻止SERINC5被包裝進病毒。

SERINC5是一個很強力的蛋白。實驗表明，沒有這個蛋白的時候有沒有nef的感染能力都差不多。有了這個蛋白，沒有nef的感染能力降低了30倍，而有nef的只下降了2～3倍。儘管nef是HIV特有的，其它逆轉錄病毒也有類似的功能，比如MLV的gag蛋白也可以抑制SERINC5。這表明抑制SERINC5對逆轉錄病毒來說是非常重要的。
Ref：HIV-1 Nef promotes infection by excluding SERINC5 from virion incorporation.

所以宿主細胞對逆轉錄病毒並不是毫無防備的。宿主細胞編碼了很多抗病毒基因是專門針對逆轉錄病毒的。但逆轉錄病毒也進化出了對抗手段。HIV編碼了4個基因vpr，vpu，vif，nef都是用來干這個的。所以病毒和細胞的戰爭永遠不會結束。

宿主細胞的抗病毒基因和HIV的抑制基因。圖來自Intrinsic host restrictions to HIV-1 and mechanisms of viral escape.最後推薦一部紀錄片，BBC的生命的奧秘之細胞暗戰。裡面以一個病毒的視角講述了病毒複製的過程。病毒複製的過程可以說是險象環生，用九死一生形容都不為過。

實際上是一個對抗的過程。

首先，細胞里有自己的免疫反應，一方面RNA酶滿地都是，虎視眈眈逮誰秒誰，另一方面TLR(toll-like receptor，"邊檢巡邏")和IFN(干擾素)信號通路的一系列分子嚴密監視細胞，如果發現不正常的RNA就會警告周圍細胞，呼叫免疫大軍，隨後觸發凋亡，同歸於盡。
但病毒也有對策，用一些修飾來降低自己RNA被幹掉的概率，並且攜帶一些蛋白和miRNA一定程度上抑制免疫反應。
實際上細胞核還有一道防線，核膜是雙層的，特別結實，入核的分子是經過嚴密過濾的，RNA和蛋白如果沒有通行證(入核信號和和核孔載體蛋白)根本就進不去。但病毒同樣進化出了偽造的信號黑進去。
這是一個魔高一尺道高一丈的對抗中進化的過程，而且它還在發展。TLR和IFN都是在進化中先後出現的。

不過不管怎麼說，總體成功率還是很低的，99.99%的病毒都被幹掉了，所以乙肝感染以後不是所有人都會轉慢性，急性乙肝大約只有1/4轉為慢性(病毒整合到染色體上)，而且往往要拖上半年。在這段時間裡發生的事是幾百億個病毒每時每刻不停地攻擊細胞的這一套防線，最後細胞失手了，其實也不算太窩囊，世界上沒有永遠攻不破的防禦，畢竟就算是美國五角大樓如果不管不顧地給黑客用幾百億個線程晝夜不停地攻擊半年也早破了。

這是作為對其他答案的補充。
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1 有一種逆轉錄過程是真核生物必須的。這種逆轉錄過程發生在端粒的延長機制中。端粒酶以端粒酶RNA的一個片段為模板，合成端粒DNA重複片段，以延長端粒。這個過程發生在有分裂能力的真核細胞的DNA末端，不需要整合酶參與。

2 不僅逆轉錄病毒會利用逆轉錄和整合機制入侵宿主細胞，有的宿主細胞也會利用這些機制防禦病毒。這幾年很火的基因編輯工具CRISPR/CAS，就是源於細胞的獲得性免疫機制。在第三類CRISPR系統（type III CRISPR system）中，發現有些物種的Cas1蛋白與逆轉錄酶融合成一個蛋白（RT-Cas1），使得宿主細胞可以將病毒表達的RNA序列逆轉錄後整合至基因組中。

人類改造生命的「魔剪」：CRISPR發現之旅 - 知識分子 - 知乎專欄
Direct CRISPR spacer acquisition from RNA by a natural reverse transcriptase-Cas1 fusion protein

不說生命，說基因組吧。基因組不是一成不變的，它是抗爭和妥協的產物。基因組不會決定自己是什麼，除非有外部的選擇壓存在，它會一直演化下去。也許在現在的基因組上，外來的整合是多餘的，但可能放在一個大尺度的時間範圍，現在的整合會是未來基因組的結構成分（當然這些整合是受限制的，比如序列）。所以我不知道它們是否必要的，但至少它們是有意義的。

我還算看過些逆轉座子（不能形成毒粒的逆轉錄病毒）的paper，尚且說些有意思的東西吧。

在靈長類進化過程中（對的，包括你現在的基因組），經歷過好幾次逆轉錄病毒侵染。現在能查證的有好幾十個。能從現在的基因組上面找到痕迹，恐怕這些逆轉錄病毒的侵染是持續性的，而且規模很大，否則不太可能留存在生殖細胞且遺傳下來（想想感冒）。其中有個逆轉座子叫做HML2（HERV-K），插入的時間比較晚且在人和黑猩猩分支了之後依然有侵染，序列丟失不是很嚴重，在前幾年還有人重組過它的序列，而且能夠形成正常功能的毒粒。更早一些甚至可以追溯到1億年前，即原猴亞目和其他哺乳類分開的時候。很有意思的是，在新舊大陸猴分開的時候，有好幾個逆轉錄病毒侵染痕迹（ERV-9，HERV-E之類的），個人推測這個跟新舊大陸猴後面的分歧有關。這說明至少在時間尺度，逆轉錄病毒的侵染和整合和人類進化是相伴的。

內源性逆轉錄病毒（ERV，這麼叫就是它們已經不能形成毒粒了）的功能就比較有意思了。人類基因組裡面有大量重複片段，這些重複片段幾乎都是病毒化石，SINE啊，LINE啊什麼的，Alu我不知道算不算，還有很多的逆轉錄酶或者整合酶的遺迹（我從UCSC下過，挺多的，有活性的可能不多，沒看）。

首先，這些片段因為序列相似，非常容易成為基因重組的位點，也就是說它們的存在增加了DNA鏈或者染色體間交換的概率，這是比較容易觀測到的；其次，這些序列本身可能會被轉錄，這些轉錄產物有可能形成有功能的RNA，也可能翻譯出蛋白或短肽；再有，這些序列可能會成為基因組結構的一部分，這個相當有意思。比如我們知道的LTR，一個串聯重複序列，基本能定性為ERV的整合位點。LTR帶了兩個很重要的東西，一樣是轉錄起始位點，一個是polyA加尾位點（用來保護RNA的）。隨著LTR跳來跳去，這兩個位點也會到處跑，這就可能給正常的基因增加一些新的轉錄起始位點或者RNA的加尾位點。而且像LTR啊，Alu之類的序列，要麼能夠兩兩互補，要麼能夠自己形成二級結構，這些結構有可能有別的功能（形成蛋白結合位點，或者被加工成小RNA之類）。所以至少從細胞本身的機制來看，這些新加入的東西，總是能有自己的著落的——當然並不知道有好的還是壞的作用。

ERV方面的內容我是相當感興趣，這幾年要是有時間還是把分析和實驗給做了吧。。。

一篇Review的Ref.
Bannert N, Kurth R. The evolutionary dynamics of human endogenous retroviral families[J]. Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2006, 7: 149-173.
其他的不想翻文件夾了。。如果有需要再放吧

從長遠來看其實是有點好處的。

通常來說，物種只能和本物種的產生後代。這樣就限制了進化的可能性。比如說想要進化出一種功能。必須需要X蛋白質。 A物種進化出來了。B物種也得重新進化一遍。

而如果通過轉基因的方式把X蛋白質的基因從A物種轉移到B物種。那麼這就牛掰多了。抄襲總是比原創容易的。

一個最為特別的例子就是。

紅薯就是一種天然的轉基因植物。

紅薯獲得了農桿菌分泌農桿鹼的基因，這種物質可以刺激植物根系膨大。通常來說，是農桿菌分泌以刺激植物根系形成跟癌的工具。紅薯獲得了該基因，自行分泌農桿減，自己刺激自己，形成根癌一樣的膨大。用來貯藏營養物質。

兩個視頻都是以HIV為例解釋反轉錄病毒在單個細胞內的感染複製過程。所以，下面的回答也以反轉錄病毒為例。

1.細胞對其DNA的永久性修改這麼沒有防備嗎？
不是。在自然病毒感染的情況下，病毒要克服來自宿主的先天免疫反應，獲得性免疫反應和細胞內intrinsic immune responses。
其次，由於細胞表面受體種類的不同，病毒也只能選擇性的感染某一些細胞。HIV的主要目標細胞就是CD4+ T 細胞。
再者，宿主細胞中有很多反轉旅病毒複製抑制因子（各種宿主蛋白），可以特異性的抑制病毒複製的某一步驟。例如APOBEC就能誘導病毒在反轉錄過程中出現C到U的鹼基變異，使病毒不能完成整合，釋放和成熟的過程。從而，新的具有感染性的病毒就無法通過病毒複製產生。最初被感染的宿主細胞也會被免疫細胞清除或者正常死亡，不會對宿主的整體基因有太大的影響。
最後，即便簡單粗暴地只講某一個被病毒成功感染的細胞（病毒DNA成功整合到這個細胞的DNA中），那也是病毒戰勝了層層防禦以後的結果，尤其是對抗各種細胞內的反轉錄病毒抑制因子。只能說宿主細胞的抵抗戰役失敗了，不能說是沒有防備。例如上面說的APOBEC蛋白家族，他們的作用就可能被HIV的Vif蛋白誘導的機制抵抗掉。

2.幹細胞和生殖細胞也能被這麼改嗎？
是的。反轉錄病毒已經被各種改造，是一種生物醫學常用的研究工具。因為反轉錄病毒中的慢病毒科（比如HIV）可以在宿主細胞不進行有絲分裂的條件下，將病毒DNA整合到宿主細胞中去，所以改造過的反轉錄病毒也可以用來研究神經細胞等等。（很多生物醫學類的實驗室都在用這個啦，比較有意思的是很多人也不知道他們用的改造過的反轉錄病毒系統。）

3.那豈不是代表逆轉錄病毒有能力隨意改變人類基因組內容？（我聽說過人類基因里8%來自於病毒）
不是哦。首先，上面已經解釋了，病毒不是能隨便進入細胞並整合到細胞里去的。其次，人類的基因組本來就一直在變化。我們身體里的細胞們不是在複製，就是在進行翻譯，轉錄。自然情況下，體內就有各種變異在產生。這比病毒的活動要活躍得多。所以暫時不用擔心一個病毒就改變這個人類基因組這種事情啦。

關於8%，首先這個數字目前認為極可能是被明顯低估了，人類基因組裡遠古病毒的遺迹可能高達17%（這只是文獻里的預測數據，不是絕對的）。其次，那些所謂的病毒基本是遠古病毒，跟現代病毒差別大到很難進行科屬歸類。當然，病毒學家要是哪天在實驗室把這些遠古病毒從基因組裡復活出來了，那就是另外一個故事了。

4.最重要的問題是，逆轉錄和整合是生物存活的必要功能嗎？
對反轉錄病毒來說，答案必須是是啊。人家病毒就叫這個名字嘛。
對人的單個細胞來說，以目的的知識來說不是必須的。順便說一句，生物學每天都有新發現。說不定哪一天大家發現了什麼新的生物過程，中心法則再被顛覆一下，這個問題的答案就得改了。

通俗的說，細胞內部就像牙膏，可能連神自己都不知道裡面到底有些什麼。各種蛋白的不斷的持續動作，最後造就了我們能觀察到的宏觀上的平衡狀態。

逆轉錄跟轉錄或者其他動作過程真的有機理和本質上的不同么？我認為是沒有的。有完整的信息和物質基礎，逆轉錄動作就會被特定的蛋白執行。

這個問題其實應該問：逆轉錄過程為什麼沒有被阻止。

serena 說的好好，很贊同。

另外，題主說的「最重要的問題是，逆轉錄和整合是生物存活的必要功能嗎？」

對於病毒來說能算是，沒有固定要求誰要活下來，但是對於攻守雙方來說這其實是一個博弈的過程，從進化的角度來說，我們能看到的都是勝利一時的方法，其他產生的無數嘗試和分支我們都沒有看到罷了。

非病毒生物沒抗住都掛了的話，就掛了唄，沒誰說生物一定要活下去呀。

就好像毛主席說了要好好做人不能犯法，可警察還是要有的，罪犯也依舊會有的。

也許，生物從低級進化到高級的過程本身就是通過逆轉錄進行的。拼的是概率，有利於存活的逆轉錄，在這一過程中生存了下來，而那些不利於存活的逆轉錄就被淘汰了。
再或許，人類是被創造出來的，造物主就是通過逆轉錄進行的人類基因組構建。當然逆轉錄也只是其中一個工具。
腦洞大開了，哈哈。

我來回答下，我也是生物專業，個人觀點，僅供參考。其實所有生命的最終形態，是變成最初的那個起源。最初因為某些原因，這些序列撒向了地球，或是最初的那個起源分散到了地球，現在是它重組，找回自己的過程。生物的滅絕，衰老，死亡，只是因為是個不完美的組合體，並不是那個最初的東西。但總有一天，它會出現。