如何看待一種空前強大的 HIV 廣譜中和抗體被發現？

12-15

本題已收錄至知乎圓桌 ? 健康真相 · HIV / 艾滋病，了解艾滋病的真相，才能更好地保護自己及周圍的人，更多與 HIV / 艾滋病相關的問題歡迎關注討論。
-----
N6是繼VRC01後發現的新型廣譜中和抗體，能中和98%的HIV毒株。和VRC01一樣，N6識別的部位也是HIV糖蛋白Gp120和T細胞CD4受體結合的部位（CD4bs）。這個部位由於很關鍵，很少發生變異。VRC01是人類發現的第一種HIV廣譜中和抗體，能中和90%的HIV，而N6不僅把這個數字提高到了98%，而且只要更低的濃度就能中和HIV。

相關文章發表在http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(16)30438-1

PS：之前就在HIVR4P研討會上看到有人透露發現了新型的CD4bs廣譜中和抗體N6，具有空前的中和能力。但是網上一直搜不到，原來今天才在Cell上發表。

看Cell上的作者名單，貌似一作二作都是中國人，其他人也有不少中國人。知乎上有人認識他們嗎？如果是同學最好。

NIH Scientists Identify Potent Antibody that Neutralizes Nearly All HIV Strains

雖然名字看著是中國人（也沒準是華裔呢..），但正經是美國人的研究呢.. 新聞稿原文提到，美國國家衛生研究院的科學家。稍微一答題主的最後一問。

言歸正傳。我們可以從結論開始倒敘看這個問題。論文原文有些長也偏複雜（還有版權什麼的麻煩事兒..），所以就直接從新聞稿里摘錄了。

文章里提到，N6（也就是這次新發現的廣譜中和抗體）可以有效中和測試的98%HIV毒株。（樓上病毒學博士說「Potentially」.. 可是我在原文和新聞稿里只看到了「Potently」啊 =.= 一個是潛在的一個是有效的.. 是不是看錯了?..）。它的廣譜範圍使其可能可以被用於未來的HIV治療和預防。但是下文里也提到了，這個新發現需要進一步的臨床研究來證實它在人體的安全性。

此外，文章里提到，N6對於VRC01（一種此前發現的CD4bs antibody）來說有幾點長處（發現廣譜的CD4bs antibody已經很難了，別提和先前發現的比有更多優點了！）

1）N6很可能比VRC01更強效更持久；
2）N6可能可以皮下注射而不是像VRC01一樣要通過靜脈注射

尤其是第二點，病人的依從性也許會大大提高（對於治療艾滋病而言，依從性是防止抗藥性產生提高治療效果非常非常非常重要的一環），而且更為安全（靜脈注射的話藥物血清濃度上升過快也許會造成更多副作用，我猜的 =.=）

接下來聊一下樓上病毒學博士朋友也提到的一點，變異！
由於這個發現太新，還沒有後續研究。我們就來看一下前面提到的另一種CD4bs antibody - VRC01
VRC01 antibody delays but does not prevent HIV rebound after antiretroviral treatment interruption

2016年2月的Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections上，來自賓夕法尼亞大學的研究小組公布了他們對VRC01的研究。

———————————————————————————————————————————

———————————————————————————————————————————

大體內容是研究小組找來了14個HIV陽性，但長期接受ART治療狀況良好CD4目前&>900（最低不低於200）的男性，「Participants received intravenous (IV) infusions of 40mg/kg VRC01 every three weeks for three doses」，給他們維持ART治療的同時開始靜脈注射VRC01。之後在VRC01維持濃度穩定8周後中斷ART治療，對病人進行觀察。

實驗結果表示，不論抗體濃度多少，大多數病人在停止ART第五周時出現了病毒量反彈（其中兩人維持了11周）。

目前為止，VCR01並不能有效長期抑制HIV病毒量

但是這並不代表VCR01沒有用武之地了。
和過去的歷史實驗記錄相比，VCR01有效的延遲了病毒量的反彈。停止ART的第四周，仍有38%的實驗對象保持著有效的病毒抑制（對照組只有13%）。

為什麼呢？
「Genetic sequencing of rebounding virus suggested that in some cases VRC01 restricted clonality (number of different strains) and in other cases it selected for pre-existing VRC01-resistant variants in the viral reservoir.」
後續的基因測序發現，在一些情況下，VRC01確實限制了部分HIV毒株；但是在另一些情況下，毒株中先前存在的抗VRC01毒株（突變而來）通過自然選擇發展壯大，最後成為了多數，進而降低了VRC01的效力。

怎麼辦？
"While multiple infusions of VRC01 were safe and well-tolerated, the majority of patients experienced plasma viral rebound despite adequate levels of antibody in plasma," the researchers concluded. "Therefore, therapeutic strategies involving passive transfer of bNAbs may require a combination(s) of antibodies and/o resistance pre-screening in order to achieve sustained virologic control in HIV-infected individuals upon withdrawal of ART."
這一點非常像我們現有的HAART雞尾酒療法，用多種不同的VRC01同時治療。抗A的毒株不一定抗B，抗B的不一定同時突變出抗C的基因。只要保持良好的依從性（維持穩定的藥物濃度），同時突變出抗三種ARV的基因的概率非常非常小。可以猜想相似的理論也許可以用在CD4bs antibody療法上。

應用到這次的N6上，因為還沒有任何後續研究，所以只能先做一些猜測：

1）如樓上所說，雖然N6針對的CD4區域相對穩定，少出現突變。但是HIV是一種突變相當頻繁的病毒，很難保證未來應用中不出現抗性毒株。
2）解決方案可能類似於HAART，同時使用多種類似的抗體
3）需要臨床試驗進一步證實安全性有效性！（目前世界一線ART已經相對非常安全了.. 在沒有證明安全性有效性的絕對優勢前感覺N6在治療方面的未來很難說..）
4）很可能是未來HIV預防和疫苗研製的重要選項

——————————————————————————————————————————

說到這兒就來多提一句HIV的突變問題，也是為什麼發明一種有效的疫苗，或治癒HIV這麼難的部分原因。
摘一段我們教授的課件（此處並沒有Reference =.=）

1）HIV陽性患者體內每天大約會產生一千萬個HIV病毒，基數大，頻率高
2）艾滋病毒是一種逆轉錄病毒，它的逆轉錄酶（把它的RNA轉化為DNA）有很高的錯誤率，幾乎每複製一次就會出現一次錯誤
3）綜上，一個HIV陽性患者體內的毒株，可能一天內就會把所有可能的突變來個一遍..
然後...

達爾文定律！
1）在正常情況下，（藥物、疫苗的）抗性毒株是以及少數派存在的。因為他們和Wild type比沒有優勢。（舉個栗子，毒株A通過產生酶X降解藥物1，但是產生酶X是需要耗費能量的！那在沒有藥物1存在的情況下，Wild type其實比A省下了更多無謂浪費掉的能量去繁衍自己，A沒有優勢）

2）當選擇壓力出現的時候（比如葯，疫苗），適者生存。也許絕大多數沒有抗性的毒株會掛掉，但是剩下的抗性毒株（它們求之不得才對=.=）反而會得到更多成長的空間（沒人和我競爭資源了啊！）如果沒有適當的治療（HAART，並且避免目前已有的抗藥性），這一些抗性毒株會很快會在病人體內變成主力軍。這種情況下，這種葯基本就在這個病人體內不能用了...

所以HIV真的很難很難對付啊，不繼續跑題。

文章裡面也說了，只是potentially能治癒百分之九十八的突破，所以怎麼說呢，研究成果一定是有突破性的。但是現在市面上真正具有廣譜抗艾滋的抗體是不存在的，一來是因為艾滋病病毒基因組是單鏈RNA基因組，所有有很快的變異效果。即使這個抗體是針對相對來說非常保守的序列，可是還是有存在新的變異的可能性的。另外一個方面，用實驗室的抗體，到小鼠或者猴子的動物實驗，再到後面的臨床一起，二期，三期，沒有五年以上的時間是很難大規模生產和應用的。

離實用還遠

我就知道有Zhou Tongqing。不能多說，多說了他猜到我是誰了。

我認為這個平台主要還是為了讓大眾能對艾滋病的基本知識和治療方案的現狀有大致的了解，而非專業人士的專業討論。所以看到這個問題第一感覺是：大眾不需要看待這個發現，因為離應用還很遙遠。對於非專業人士來說，報道這個發現的新聞跟日常時事娛樂新聞也沒有太大區別，看一眼就過去了。在這裡更有價值的話題，我覺得，還是普及艾滋病基本知識，如何預防，如果感染艾滋病病毒該如何應對。

跑題完畢，回到問題本身。
首先明確一點：
再強大的廣譜中和抗體也無法清除已經進入細胞的病毒，只能阻斷病毒的進一步擴散。
而目前針對HIV感染的治療方法，也僅限於阻止病毒進一步擴散，能完全清除感染者體內病毒的可靠療法尚不存在。當前的抗反轉錄病毒療法（ART）可以做到抑制病毒複製，控制血液內病毒載量，使感染者可以正常生活，但無法清除病毒，理論上，感染者需終身服用ART藥物。
問題中提到的，通過靜脈或皮下注射抗體或其它藥物來對病毒作用的方法，我們稱之為被動免疫。之所以是「被動」是因為，這種方法並不是像通常的疫苗一樣，用一個抗原來刺激機體免疫反應，「主動」產生相應抗體。這種方法的效果，可以認為和ART藥物沒有根本區別。
免疫，是一個非常複雜的過程，而目前我們對這個過程的理解，讓我們還只能利用已經觀察到的現象的一小部分。疫苗，就是其中一項重要的應用，也是目前被認為最有效的預防病毒感染的方法。
那麼這個N6的發現有什麼意義呢？
Cell文章中提到，N6成功抑制了他們所使用的181種HIV假病毒中的98%。所以這是一個非常有潛力的抗體，有什麼潛力呢？
人類免疫缺陷病毒，即HIV是一種突變率非常高的病毒，這種高突變率導致人的免疫系統難以應對，絕大多數情況下敗給病毒，產生癥狀。多年來，研究者們已經在不同的HIV感染者體內分離到了多種可以抑制不同種類HIV的抗體，這些抗體中可以抑制較多不同種類被測試的HIV的，就被稱為廣譜中和抗體。
而當前的HIV疫苗研究的一個重點，就是要得到一個能誘導多種廣譜中和抗體，且不會誘導非中和抗體的HIV包膜蛋白。理論上，這樣一個疫苗，可以做到預防各種不同HIV感染，而且只有這樣的疫苗才有應用價值。

所以，N6的發現，一方面價值在於給製作HIV疫苗的預備武器庫中增加了一個強有力的武器。
另一方面，這樣一個抗體有可能在將來用於被動免疫，配合其他療法，來清除HIV感染者體內的病毒。

這個很有潛力，這應該是初期研究，後續的肯定還有動物實驗和臨床數據，如果真的能到98%的話那這些人發財了，哈哈