「生物免疫治療癌症」的說法是真是假?
「生物免疫治療癌症」不知 是真是假。靠譜嗎?
本答案系 2014 年舊答,已過時,請大家自動忽略
----
靠譜的說法,英文叫 cancer immunotherapy
http://en.wikipedia.org/wiki/Cancer_immunotherapy
或許是因為癌細胞畢竟是從正常細胞變過來的,它成功的逃脫了人體免疫系統的監察。但癌細胞終歸是不正常的細胞,如果能讓自身的免疫系統識別這些癌細胞,那就是一種非常有效,副作用小的方法。
最常見的是被動免疫。比如單克隆抗體方法(看這名字就知道跟免疫有關係)。想法是發現癌症細胞的特有基因表達,再設計抗體去識別在細胞表面出現的對應特有小分子,引導免疫系統去殺死癌細胞。比如以前有人問過的 avastin。
http://www.zhihu.com/question/19566544
最著名的,就是 Herceptin 了。這個葯的識別對像,是 ERBB2 (上皮生長因子受體家族一員)過度表達的乳腺癌細胞。
另一種免疫療法,是加強病人的免疫系統,比如把病人自身的免疫細胞提取出來,從中找出對他的癌症最有殺傷力的那些,在體外大量複製後再送回病人體內,讓它們高效的殺死癌細胞。@徐麗萍提到的干擾素也是一種提升免疫能力的方法。
還有一種是製造癌症疫苗。這是最常見的對免疫的理解,把弱化處理過的癌細胞做成疫苗,讓人對這種癌症產生自然的免疫力。我認得有人是做這個的,但具體市面上有沒有產品出來,就不了解了。
cancer immunotherapy是一個很靠譜的新型癌症療法。在下在紐約的Sloan Kettering正好是做cancer biology的。目前sloan做這個的很多,都是業界大牛,比如說David Scheinberg,Jedd Wolchok還有Michel Sadelain。主要來說目前的主要手段是用anti-PD1和anti-CTLA4來抑制T細胞的惰性,增強T細胞的抗癌性能。目前這幾種抗體在血液癌症和皮膚癌有很好的療效,但是對腸道癌症療效不是很好。還有就是用CAR T細胞,一種基因工程改造過的T細胞,具有生命周期長,抗惰性現在clinical trail數據也比較不錯。還有就是用抗體攜帶微型放射源活著藥物直接對抗癌細胞。這些都是目前在做靈床實驗的。明天剛好sloan有一個癌症免疫療法的會議。等我聽完再回來做更新
癌症免疫治療有三個主要方向:
1. immune checkpoint blockade therapy (anti-CTLA4/PD-1/PD-L1), 對於能夠被T細胞侵潤的高突變負荷腫瘤有良好療效,比如黑色素瘤。不能被免疫細胞侵潤的腫瘤,比如胰腺癌和腦瘤,免疫治療無效。對於大腸癌,對高突變的類型有效,對於低突變的類型無效。
2. Chimeric Antigen Receptor T cell(CART)
CART最快的已經進入三期臨床試驗,目前還沒有被FDA批准。對部分癌症有效但是副作用大。
3. 抗體藥物偶聯技術(antibody-drug conjugates)
目前被FDA批准並用於臨床治療的只有兩個藥物: Brentuximab vedotin (trade name: Adcetris?, marketed by Seattle Genetics and Millennium/Takeda) 和 Trastuzumab emtansine (trade name: Kadcyla, marketed by Genentech and Roche)。
免疫治療抗癌目前只是輔助治療手段。
現在抗癌還是以手術、化療和放療為主要手段,癌症輔助治療藥物和免疫治療為輔助手段。
免疫治療是一個好的研究方向,但目前無法擔當主要抗癌手段。題主,你的問題問的很模糊。什麼叫假?免疫治療作為一個idea/臨床實驗很好,但是目前很多醫院的免疫治療大多是騙人的(他們所提的免疫療法與得票最多的回答中說的不是一種)。
給題主你兩個鏈接
第一個是1月份我自己的經歷(我是非醫學專業人士) 武警醫院的生物治療
第二個是一位醫生的科普 http://www.infzm.com/content/98256 (鏈接如果再次失效大家可以搜索「哪些癌症生物療法是騙人的」)
都是簡單易懂,題主移步看看。
請你先定義一下你說的「免疫治療」,是現在正在臨床階段的「immunogenicity」還是現在在我國各類部隊、武警、小醫院盛行的莆田系「生物治療」。
接下來,我們看您說的第一點,早期療效好。如果您說的是正規的,正在臨床階段的免疫治療,那麼臨床試驗療效很可能真的很好。如果您說的是現在大多數癌症病人遇到的莆田系免疫治療,那就是扯淡了。因為如許多文章中提到的,武警、部隊醫院的盈利方式之一是將科室承包給「莆田系」,而這些被承包出去的的科室就是我們所看到的『癌症免疫治療科』、『宮頸糜爛科』等等。 莆田系雇來一些縣級醫院的醫生,穿上軍大衣開始騙錢(稍後補充引用文獻)。如若想反駁我說的『部隊醫院生物治療騙人』,請您提供這些生物治療早期療效好的證據。
第二點,價格。請您注意,我的邏輯從來不是『因為它貴,所以它坑人』,而是,因為武警部隊醫院生物治療是虛假廣告,因而他向患者收取的那幾萬是通過欺騙手段得來的,不是通過給患者提供如它所說的療效換來的。這是不義之財,因而我稱它為坑人。化療放療更貴,但是我從來不說它們坑人。其次,如果您說的是正規的處於實驗階段的免疫治療,那麼收費幾萬正常么?臨床實驗不是應該是免費或者費用比較低的么?以及我目前在國內真的沒有看見國正規免疫療法的臨床實驗,如果有的話請大家補充,咱們再看看費用。
總之,我想說的就是,請您定義您所討論的免疫治療是哪種。如果是正規臨床實驗,請您列舉在國內存在的幾家,看看價格到底是多少。如果您說的是武警部隊醫院承包科室的免疫治療,那麼您就默認免疫治療是一種批准了的療法了,那麼請您列舉它被批准的證據以及所謂的早期療效。我鏈接里的兩篇文章已經論證了這既沒有被FDA批准也沒有被NCCN收錄。
剛寫了一篇關於CAR-T的文章,就直接貼上來吧,希望對大家有幫助!
進擊的巨人
---基礎研究醞釀突破療法
在NCBI的Pubmed資料庫輸入關鍵詞「Cancer」,將會得到超過320萬篇相關文獻,其中最早一篇出現在1818年的5月26日,作者為Langstaff G.,這篇論文封面是這樣的:
是不是有些古樸典雅! Pubmed里另外還有8篇論文隸屬於此學霸,人家既是第一作者又是通訊作者,真心羨慕!Langstaff G揭開了癌症研究的序幕,此時的研究還主要以觀察為主。
此後多年,人類為了搞清楚癌症是什麼,可是真心花了不少銀子,這裡就不啰嗦漫長的科學史,反正地球上有一小戳人對癌症的了解越來越細,越來越多。同時達成了越來越多的共識,他們面對公眾一般這樣描述癌症:癌症不是一種病,而是多種病;癌細胞不是一種細胞,而是多種細胞;得了癌症不一定斃命,有些癌症還有治癒康復的機會;勇敢堅強,等待科學和醫學的發展!
聽上去很有雞湯的味道,儘管每年大量的癌症患者還是會與這個世界告別,但人類作為一個總體卻不斷獲益,由於大量癌症相關基礎研究的積累,越來越多的治療手段被發現,更好的藥物被開發出來。在將要過去的2015年中,就有11種抗癌新葯獲得了FDA的批准,當然代價也是巨大的,平均每個藥物大約要花掉26億美金,歷時10多年。
新葯研發這麼難,而且往往只能針對某癌症類型中的一部分患者,好聽的講是個性化治療,實際點就是藥物適應症狹窄,適用患者數量少。製藥公司做夢都想找到克服癌症的終極武器,不光有成就感,而且還能賺取大把的鈔票。
這個願望目前被寄予腫瘤的免疫療法,其中CAR-T又是焦點中的焦點,諾華,JUNO,KITE,Bluebird等公司更是全情投入,做實驗的賣力,給錢的也大方。寫到這裡乾貨似乎沒多少,是不是又是一篇不著四六的廁所讀物?繼續看吧!
為了更深入了解CAR-T,找到了一篇2015年初發表的綜述文章,作者是JUNO的創始人之一Michel Sadelain,隨後又扒了一下該大牛的發表論文,PubMed的文獻數量為209篇,真是個連載高手。下邊是Michel Sadelain實驗室的合照,一個人少力量大的典型實驗室。
人群里的大BOSS是他:
說回來這篇綜述,題目為」The pharmacology
of second-generation chimeric antigen receptors」字面意思能看出主要是介紹第二代嵌合抗原受體的藥理學進展。期間介紹了CAR-T為什麼會出現?如何從第一代CAR-T演進到第二代?整個技術還有哪些環節需要發力突破?
下邊我們試圖通過簡單的語言來梳理其脈絡:
CAR-T 為什麼會出現?
人體有很多細胞保護著我們的健康,構成了一套嚴密的免疫系統,T細胞就是其中一種,而且很重要。T細胞要想消滅敵人,需要細胞表面的T細胞受體(TCR),而T細胞受體(TCR)對「敵人」的識別還需要另外一些個小幫手,CD28就是其中之一。它們兩個先聯手抓到壞蛋,然後T細胞直接或者通過釋放細胞因子等方式來摧毀這些搗亂分子。
可是為什麼癌細胞在這樣的嚴密監視下還能夠發展壯大呢?一個主要的原因是它們成功的隱藏了自己,使得T細胞不再視這些癌細胞為敵人。主要原因是T細胞受體(TCR)的功能失效了,它不能找到用以區別癌細胞的特定標記,這些標記目前通常被認為是癌細胞表面表達的特定蛋白。
如何讓T細胞重新發現這些壞蛋呢,這便是CAR-T出現的理由!
漫長的 CAR-T 改造之路
這是一張典型的CAR(嵌合抗原受體)模式圖(圖片來源於綜述)。受體分為四部分,對各部分的不斷改造和優化跨越了CAR-T的整個研究歷程,至今仍然是最為核心的部分。
Binding moiety為結合模塊,主要負責改造後的T細胞瞄準什麼癌細胞,可以視作一個「探測器」,同時它的結構和氨基酸序列決定了受體和目標抗原的結合強弱。
1991年三位科學家分別使用了CD4,CD8及CD25的胞外結構域來替代T細胞受體的胞外結構域, 細胞內全部為CD3的ζ鏈。此時科學家發現被改造的T細胞出現鈣離子內流和早期活化特徵,這讓人們很欣喜,於是馬不停蹄的著手下一輪CAR-T的改造。
如何才能讓T細胞更準確的定位癌細胞呢? 由於抗體與抗原的結合特異性以及高親和力,科學家很自然的想到用抗體代替其他類型胞外結構域。1993年科學家Schindler, D. G.首次應用抗體的單鏈可變區(scFv)改造受體的胞外部分,並且證明被改造的T細胞能夠被目標抗原誘導激活,而且還富有攻擊性。此時的試驗還局限於細胞水平的研究,隨後跟進的動物模型試驗倒是潑了一盆不大不小的涼水,問題主要是:
- 此時的CAR-T只能稍微的緩解小鼠體內腫瘤的生長。
- 只能表達很少量的干擾素γ,T細胞快速失去功能。
- 反覆暴露在抗原的環境時,T細胞不能增值。
接下來的改造重點放在了Co-signalling
domain,即信號傳遞元件,這也是上文提到的Michel Sadelain實驗室的卓越貢獻,話說這時已經到了2007年了。他們首先將原來細胞內的CD3ζ 換成CD28的信號結構域,加上細胞外的抗體單鏈可變區能夠直接導致白細胞介素2(IL-2)的合成, 同時解除了人原代T細胞的凋亡。此後更進一步,將CD28與CD3ζ 相結合,此時的受體結構使得T細胞已經具有在抗原環境中增值的能力。至此形成了第二代CAR-T的基本結構組成。演化過程如下:
其後的研究發現,除了CD28與CD3ζ的組合,4-1BB與CD3ζ的組合也是非常不錯的,分別被稱為28ζCAR與BBζ CAR,
還有一個結合區(Hinge)差點忘記介紹,這部分依賴於靶點的選擇,其結構也會影響T細胞受體對癌細胞表面抗原的捕獲能力,同時也是導致非特異先天免疫反應的主要原因,而後者正是CAR-T臨床應用的重要風險。
從奇蹟出發
小姑娘名叫Emily Whitehead,是CAR-T技術治癒的第一位急性淋巴細胞白血病(ALL)患者,她的神奇經歷被廣泛報道,她還有一個專門的網站http://emilywhitehead.com/,祝福小姑娘一直健康成長。
我們這裡要說的是:為什麼CAR-T首先選擇了急性淋巴細胞白血病作為治癒對象?
因為這類癌症細胞有著特殊的標記:CD19,這個傢伙只在癌變的B細胞表面表達,而其他所有正常的細胞表面都沒有,是一個絕佳的CAR-T靶點。
2003年Michel
Sadelain實驗室首次證實了經過CAR-T改造過的人外周血T細胞能夠靶向CD19,從而廣泛消除B細胞惡性腫瘤,隨後不同實驗室也都驗證了靶向CD19對B細胞惡性腫瘤治療的有效性,使得靶向CD19成為CAR-T技術最成熟的應用領域,於是B細胞惡性腫瘤相關疾病成為最先被CAR-T攻克的目標,其中對於急性淋巴細胞白血病的治癒效果最好,到底有多好?請看下邊:
- 2013年首份臨床報告顯示,四名成年腫瘤複發患者,同時化療無效,經過為期四周的CAR-T細胞治療,全部患者的腫瘤出現完全消失,文章中用到了Molecular Remission一詞,即分子水平的腫瘤消失,可以說是一個奇蹟。
漫長的進擊
一個絢爛的開端,不意味接下來一帆風順。CAR-T讓人們對攻克癌症充滿了希望,但又有太多難題需要被攻克:
- CAR-T消除癌症細胞的具體機制還沒有被清晰的闡述,我們知道它能夠創造奇蹟,但還不清楚奇蹟發生背後的原因。
- 由於臨床試驗患者數量還很少,無法讓人對CAR-T的有效性下明確的結論。(看到這句,想想我們的中醫! )原文是這樣講的:However, the differ-ences in
procedures and patient characteristics, as well as the still low number of
patients (approximately 74 in published studies and an estimated 150–200 infused at the time of this
writing), makes it difficult to draw
mechanistic conclusions at present.
- 細胞因子釋放導致嚴重的患者自身免疫,治療過程患者會產生髮熱副反應。
此外技術上的突破也被寄予厚望:找到更多獨特的癌細胞抗原;優化CAR-T的基因轉染,重組受體穩定表達等流程;尋找更安全的注射方式,降低治療所需細胞數量;生產通用性更好的CAR-T細胞等等。
文章中Michel Sadelain還讓大家冷靜一下,
CAR-T的前途不錯,更多針對實體瘤的研究正在進行,但是要真的顛覆現有的癌症治療,還需要等上一些年。
最後想說
Michel Sadelain是CAR-T研究領域的大牛之一,通過埋頭專研一個特定研究領域而獲得了巨大學術成就,同時通過將實驗室中的技術逐步推向市場,成了有錢人,非常符合現在國內學術界的胃口。如果能夠以此為榜樣,估計結果不會差。
CAR-T的應用剛剛起步,靶向其他癌症類型會是大的趨勢,不論是發文章還是將來的升官發財(俗稱:產業化)都會是不錯的方向。哦!前提是得有錢,願意搞研究,還有一顆拯救人類的紅心。
CAR-T讓人類看到了治療癌症的希望,但目前先是被美國人看到了。國內由於基礎研究的滯後,要想克服整個CAR-T技術環節的難點,可能還需要時日。那些說自己能用CAR-T治療癌症的醫院,十有八九不太靠譜,告訴可能認識的癌症患者,別上當。
這篇綜述內容太豐富了,以至於只是挑著講了點(選擇性閱讀是小編的普遍德行!),您要是想進一步閱讀全文,發郵箱給我,把原文發給您。
最後夾點私貨,要是您對最新的藥物研發趨勢感興趣,來關注我們吧:
推一篇今天剛看到的文章:
免疫療法治癌症靠譜嗎?
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA5MzM0ODc2Nw==mid=205657332idx=1sn=56df9f71320f357837984445a780d2bc#rd
我曾經是生物治療中心的員工,五個字:千萬別被騙!
什麼dc cik dc-cik都是騙人的!國家根本沒有規範標準可言,他們的所謂免疫細胞擴增後是否合格也沒人去查,醫院和公司聯手騙患者,最常見的就是說&<癌症前期配合手術會效果更好&>或者&<癌症實在沒有辦法的時候可以一試&>,我們用的還是某軍醫院的擴增細胞,尚且是毫無技術標準的,你想想那些非一線城市的吧!
而且完全就沒用好嗎?一次擴增就一到三萬,我在那裡的時候就常聽說治死了人的事,但是沒人管啊,至於為什麼沒人管,你可以自己想想。
PD1
生物免疫治療癌症,比較正確的說法是Cancer immunotherapy(癌症免疫治療),即利用人體的免疫系統來治療癌症。傳統的手術、化療等治療手段想要取得較好的治療效果,增強人體抵抗力是必不可少的,可以說這是原始的癌症免疫治療方法。
隨著現代生物技術的發展,各種癌症發病機理研究的深入,越來越多的藥物靶點被發現,可以做到精準治療癌症。現代免疫治療技術主要是利用癌細胞在其表面上通常具有可被人體免疫系統識別的分子(腫瘤相關抗原)的基本理論,指導免疫系統靶向腫瘤相關抗原來攻擊細胞,從而使癌細胞死亡。比如CD分子(即細胞表面抗原)就是一類常見的靶點,像CD20、CD274、CD279等,他們一旦與癌症抗原結合,就可以誘導抗體依賴性細胞介導的細胞毒性,激活補體系統,或阻止受體與其配體相互作用,使細胞死亡。還有一種被動免疫治療技術,主要是增強機體抗腫瘤的能力,比如一些單克隆抗體藥物和細胞因子類藥物。
目前有一種新型免疫療法,是以CAM(Cancer associated macrophages)為基礎的療法。利用腫瘤會生成和募集巨噬細胞以逃避免疫應答機制的特性,將改造過的腺病毒注入巨噬細胞。當腫瘤開始生成和募集巨噬細胞時,腺病毒會利用CAM進行大量複製並被釋放到腫瘤區域,從而達到殺傷腫瘤細胞的目的。
說國外早就淘汰了有點一言蔽之。準確地講是不斷在研究創新的,比如過繼免疫療法(就是輸入經過篩選誘導擴增培養的免疫相關細胞,殺傷腫瘤)里一開始用CIK,現在進化到用TIL和CAR-T還有NKT類的細胞,不過說實話療效比較難以保證,跟癌症種類和病人自身情況都有關,靈的特靈,不靈的特不靈。更別提質控艱難而且很多地方養細胞養得比國外研發的差,效果別指望像文獻報道那麼好。所以感覺不是走投無路又有閑錢不要輕易嘗試。還有針對腫瘤細胞的特異性抗體也是在不斷推陳出新。最近新聞熱點的PD-1這個抗體國內外都是在研發的,不過國內直接人用注射的還沒上市,但也快了。國外是大藥廠研發的,最好慎重用(人種差異要考慮)。而且也是各病種的療效差異大,有的還有副作用。
我從2007年開始關注腫瘤生物治療,效果很好!DC CIK可以治療手術後的非免疫系統方面的腫瘤,替代放化療!
國外很多年前就淘汰了的療法~
生物免疫治療是較為新興的癌症治療方法,主要的原理是通過提高患者的免疫功能,促進免疫系統對於癌細胞的識別,抑制,殺滅能力,是一種利用患者自身免疫功能抑制癌症的方法。
下面是山東省立醫院微信公眾號,可以掃碼或搜索微信號slyyxy,裡面有一些這方面的知識。https://pic1.zhimg.com/f47f67a5270c960c8e416265572c0b7c_b.jpg&" dw="258" dh="258" w="258">
參考:魏則西,國外很多年前淘汰了療法
通過腸道微生物免疫療法提高免疫力會讓抗腫瘤之路更加久遠
推薦閱讀: