怎樣判斷疾病的遺傳風險？什麼情況下可懷疑是遺傳病？

12-06

如果懷疑患的是遺傳病，有什麼方法可以查明病因？
--
本題已收錄進知乎圓桌 ? 基因解碼，歡迎關注討論。

1.怎樣判斷疾病的遺傳風險？

首先，要考慮遺傳性疾病的致病因素。應該諮詢遺傳諮詢師或有經驗的臨床醫生，後者憑經驗或通過查閱相關疾病的文獻資料，明確主要是由遺傳因素還是環境因素引起的，遺傳因素佔主導地位的遺傳病要考慮外顯率和發病年齡等。什麼是外顯率呢？是指在不同環境條件下，某一基因型個體顯示其預期表型的比率，它是基因表達的另一變異方式。有些遺傳病外顯率低，使得部分真正患病的個體不會表現出疾病的癥狀，容易被誤認為是正常人。

其次，要對致病基因做一個全面評估，不同遺傳病可能有同一致病基因、同一遺傳病也可能有不同的致病基因，不同的基因有不同的遺傳模式（常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳、母系遺傳）和外顯率，即使對於同一個基因來說，如果突變類型或位置不同，也可能存在不同的外顯率和遺傳方式等。

從另一個角度分析，例如普通大眾、患者家庭等。夫妻雙方的家族中都沒有患者，但是如果夫妻雙方都攜帶隱性遺傳的致病基因，他們的後代就有可能患病，很多遺傳病都有流行病學研究，可得知人群發病率，對隱性遺傳的疾病也可推算出人群攜帶率。人的DNA序列有突變的可能性，如果這個突變恰好發生在基因序列的重要位置，就有可能導致嚴重的疾病，雖然這個概率很小，但是有發生的可能。對於患者家庭來說，首先要做到對患者疾病的確診，即查明病因，明確其遺傳模式，由專業人員（如遺傳諮詢師）根據具體情況評估家庭其他成員的患病風險和攜帶風險。

總之，對疾病遺傳風險的評估需要臨床醫生、遺傳諮詢師、基因檢測機構和受檢者本人的共同努力。

2. 什麼情況下可懷疑是遺傳病？

遺傳病即是以遺傳因素為主要發病因素，其在臨床上有這樣的幾個特點：

一般情況下，遺傳病與傳染病、營養性疾病不同，它不延伸至無親緣關係的個體。就是說其一般是以「垂直方式」出現（特別是在以顯性遺傳方式的疾病）；具有家族性特點。根據不同遺傳病遺傳模式的不同：顯性遺傳病多呈現在家族中連續幾代都有發病者；隱性遺傳病多為散發或呈交叉遺傳。

此外，遺傳病往往是有先天性特點，所謂先天性就是生來就有的特性。但是並非所有遺傳病均是出生後即發病，有些疾病根據病程的不同，可在不同年齡發病。如苯病酮尿症患兒在新生兒初期是可以沒癥狀，隨著餵食的時間延長，血中苯丙氨酸及其代謝產物逐漸升高臨床癥狀才漸漸表現。多數患兒是在臨床篩查中發現的。

所以，基於遺傳病的這些特點，若是家族中有某種遺傳病的家族史且出現了某些相應的癥狀、或懷孕期間B超顯示胎兒多發畸形；新生兒期間存在餵養困難、發育遲緩、智力低下、語言障礙、面容異常等問題；多方求醫，採用多種檢測的方法均無法進行確診時，可懷疑是否為遺傳病。

3. 如果懷疑患的是遺傳病，有什麼方法可以查明病因？

遺傳病查明病因，最開始需要了解詳細的家族史，分析該病的遺傳模式、發病特點等並採取特殊的診斷方法：如染色體檢查、基因分析、家系調查等從遺傳學的層面檢測染色體、DNA或是基因表達水平變化，從而查明病因。

舉個例子：

原發性肉鹼缺乏症（Primary
Carnitine Deficiency，PCD）是一種罕見的隱性遺傳病，屬於肉鹼缺乏症的一種，因脂醯肉鹼轉位酶（簡稱肉鹼）基因突變而引起。該病患者的臨床表現多樣，嬰兒期常表現代謝失調的癥狀如拒食、煩躁、低血糖等非特異性的臨床表現；童年時期主要是心臟及骨骼肌方面肌病的表現。目前針對該病的臨床診斷主要是臨床表現加上血尿檢查、生化檢查、心臟超聲等進行評估，進而結合串聯質譜檢測血中肉鹼的水平綜合分析。針對該病確診可通過活檢：皮膚切片活檢以測成纖維細胞中該酶的活性。

基因檢測的介入，在該病確診方面提供了另一便利的路徑。若是在發現新生兒有相應癥狀，血漿中肉鹼水平低時，可檢測SLC22A5基因。SLC22A5（Solute
Carrier Family 22，Member 5）基因突變會導致其編碼的肉鹼轉運蛋白功能缺陷，是目前唯一一個已知的可導致原發性肉鹼缺乏症的致病基因。通過對高危患者進行該基因的測序分析，可安全、準確幫受檢者排查遺傳層面的患病原因、縮短罕見疾病診斷的時間，為受檢者及早採取有針對性的治療爭分奪秒；同時還可以幫助患者家庭明確家族中該罕見病的致病基因，及時的發現該家族中致病基因的攜帶情況，進而分析家屬患病的風險；除此之外，基因檢測結果還可結合疾病不同的遺傳模式，通過遺傳諮詢進行生育指導。通過產前診斷或是試管嬰兒等技術幫助生育健康的寶寶。

疾病的遺傳風險，首先要回答的問題是，這個病是否是由遺傳因素參與進來的，若是跟在致病原因上發現跟遺傳沾不上半點關係，當然也談不上遺傳風險。

由遺傳因素有關的疾病的遺傳風險的推斷，則是遺傳諮詢上家常便飯式的工作，叫做風險評估（risk evaluation）。在計算的時候要參考很多因素，疾病的遺傳類型，攜帶者情況，頻率，諮詢者年齡等。

首先需要明確疾病的種類，知道其遺傳的類型。這裡只介紹一下單基因病和部分染色體異常的風險評估。

第一類，對於單基因病的遺傳風險評估，一個原理就是應用孟德爾遺傳定律來評估。這裡就不具體說了。

其二，就是應用Bayes分析方法評估。

Bayes 逆概率分析中幾個基本概率的分析:

前概率Prior probability: 按照 Mendel 遺傳定律及家系資料的已知條件分析的理
論概率，(各前概率之和＝1)。

條件概率Conditional Probability: Bayes 分析中最為關鍵的一步。

定義:事件 X 概率與事件 Y 相關，那麼在發生 Y 的條件下，發生 X 的概率

就是 X 事件的條件概率。實際應用中主要根據發病年齡、外顯率、健康同胞與患者的分布特點，實驗診斷結果等因素分析有條件的前提下出現某種基因型的概率。

聯合概率Joint probability: 前概率與條件概率的乘積

後驗概率Post probability: 各假設基因型的聯合概率的相對概率。即:單項聯合概率除以各聯合概率之和。各後概率之和＝1

舉個應用說明：

對於常染色體隱性遺傳病，假設人群中攜帶率為a，檢出率為b，那麼根據下表可以推算出基因檢測後的剩餘風險值。

如苯丙酮尿症在檢出率為90%的情況下，按照Bayes演算法計算，檢測結果為陰性後剩餘風險降低到了1/341,相比之前更準確了。

第二類，對於染色體病的風險評估

首先要考慮染色體異常所屬的種類。

1）夫婦核型正常：風險為0.2%?0.5%，如果已生育一胎染色體病患兒，那麼一般再發風險約為1～2%，但要考慮孕婦的生育年齡；這是經驗值。

2）夫婦之一為羅式易位攜帶者；攜帶者性別不同，再發風險不同；

3）夫婦之一為倒位攜帶者要考慮倒位片斷的大小，同時要考慮倒位片斷占該染色體的比例；理論上倒位攜帶者可產生四種配子，其中一種為正常，一種攜有倒位染色體，另二種有染色體重複和缺失。後二種配子受精後將生育染色體病患者。

4）夫婦之一為相互易位攜帶者

理論上，相互易位攜帶者可產生18種類型的配子，其中一種為正常，一種為平衡易位型，其餘為不平衡配子。不平衡配子受精後都有可能生育異常後代。

當然還存在其他很多類別的染色體異常，不一一列舉。

此外，對於多基因病和腫瘤等複雜疾病的風險評估，除了依據經驗值外，也有依據特有的複雜疾病研究演算法來推斷。

視網膜母細胞瘤如果是突變出來的，後代只可能全部是是攜帶者嗎？(人為去掉外顯的可行嗎？)
有沒有可能幾代之後恢復？

這個就好的方法就是去醫院做排除，

怎樣判斷疾病的遺傳風險？
在我看來，基本人人都有一些遺傳性疾病（有誰覺得自己沒有一點疾病？），知識有些疾病基因無關緊要，有些疾病會導致身體不適。那麼，可以導致疾病的遺傳病都有家族性，如果家族中有某一類或幾類疾病性狀，那麼後代就有幾率遺傳到，只是遺傳病分為單基因病，多基因病，染色體病，體細胞遺傳病，線粒體遺傳病，也有顯性遺傳病和隱性遺傳病，有延遲顯性遺傳，有數量性狀和質量性狀，不一樣的類型遺傳幾率不一樣，發病率不一樣。同時疾病的發生也與環境飲食微生物等外界因素有關。
什麼情況下可懷疑是遺傳病？
顧名思義，遺傳病一般具有遺傳性，如果家族有遺傳病史，那麼建議後代做基因檢測，以確定或規避發病幾率。舉個例子，遺傳性結直腸癌，Lynch綜合征，亦稱遺傳性非息肉病性結直腸癌(HNPCC)，是由MMR基因突變所致的常染色體顯性遺傳病。90%以上的HNPCC具有MSI特徵，所以臨床上可用MSI檢測來篩查。

遺傳病，那麼一定是染色體出現了問題。一般分兩種：
結構變化，包括染色體的缺失，易位，拷貝數異常等用高解析度SNP晶元可以發現。
鹼基變化，主要是外顯子區域的鹼基發生插入，缺失和改變。使用外顯子測序可以發現。目前已經有Trusight One這樣的針對全部已知遺傳病的外顯子捕獲試劑。
懷疑自己或自己的子女有患遺傳病的可能，最好是父母和子女都進行一下染色體檢查。