用 fMRI 對「疼痛」進行衡量的原理是什麼？

11-30

相關新聞：疼痛有多痛？腦掃描技術將神經科學帶上法庭

新聞中提到，美國每年有數萬例傷害訴訟，大部分涉及無法分辨的疼痛索賠。2011年Annie在飯店滑到，摔傷了頭部後背，但飯店拒絕賠償十萬美元的醫療費和誤工費，她的律師建議他參加某個項目，用功能性磁共振成像（fMRI）探測疼痛信號，一證明自己確實疼痛而非裝病

很好奇這種做法是否有效，有時候疼痛確實很主觀，而且一個人的情緒、所在環境也會對他感受到的疼痛有很大影響，用fMRI對疼痛進行測量真的能夠做到對痛感程度的判斷嗎？

不請自來！
首先，題主link的那篇文章赤果果逐句翻譯自2月Nature的一篇新聞稿，還沒有註明出處！原文請戳這裡：Neuroscience in court: The painful truth : Nature News Comment
題主的主要問題是fMRI BOLD signal是否能量化疼痛感知，試想如果要回答這個問題，得找到腦區A，它的活躍程度與痛覺的感知正相關，同時對其他和痛覺聯繫但是不能直接反應疼痛的主觀感受不太有反應。更有說服力的是還能找到一個對照腦區B，不對痛覺有反應而對其他活動反應強烈。最好不僅是這一個人，額外再找十幾個人，同樣的機器同樣的參數同樣的實驗再掃一遍，我們都能準確得觀測到A如此活動。然後再找一些人讓他們假裝／想像痛覺感知，看A區能否敏銳地察覺到差異。當然這個標準相當嚴格，但是這種高回報高社會影響的案子，有節操的科學從業人員不把門檻設高點，能放心投放市場嘛？
在沒有專門搜文獻的情況下（大家想多知道點我就去搜），我們先來看看這篇稿子自身引用的文獻能不能回答到以上問題～（好歹也是Nature，採訪的科學家也是業界一線，暫且相信它！）

Wager 2013，也就是Hwizhi提到的那篇，用MVPA（沒錯，最近不知怎的火起來的由fMRI BOLD signal重建視覺呈像也用到這個技術）區分痛覺，溫覺，對疼痛的預期和回憶，還有社交痛覺（對比觀看剛分手的前任vs親密朋友的照片）。隨便想個問題就能說明實驗結果在應用上的局限性。比如這個實驗主要是高溫燙前臂，想像你是被試，跟實驗人員無冤無仇，說不定還對科學從業人員抱有崇敬心理，對為科學獻身有視死如歸的心態，去。。被燙。過程中負面情緒不可避免，但所有疼痛級別都有事先測試，加上給錢也多，你也不至於出來之後跑去找實驗人員，「我恨你一輩子！」Annie主人公就不一樣了，所有的腰酸背痛可能都包含了厭惡憎恨後悔詛咒，根本就沒法控制變數。為啥這些消極情緒在這裡這麼重要？所有疼痛文獻（包括這篇）不可避免要提及的insula（腦島）還參與加工的另一個主觀感受，就是厭惡（disgust）。也就說如果你對一件事深惡痛絕，即使只有一點點痛，也可能激活有關疼痛的腦區，這樣僅從腦區來判斷咋知道究竟痛不痛？（就不吐槽那個看前任照片的設定了。）更多問題，比如你確定燙手和腰酸背痛的機制就完全一樣？姨媽痛和風濕痛一樣？
Hashmi 2013，比較慢性痛和短期痛，想要說明慢性疼痛患者到最後痛的都不是身，而是心－－他們經歷疼痛時活躍的腦區跟之前研究總結出來的對疼痛產生反應的腦區已經不一樣了，反而跟加工情緒的腦區有更多一致性。與上面的那個假設情景有相似度，既是說Annie作為一個慢性疼痛患者，由於各種心理過程都已經混雜在一起，很難分離出單純的疼痛感知了。
Callan， 2014: 比上一篇更現實一點，找來了患處接近的慢性疼痛患者，電擊痛處，然後比較和未患病的正常人相比腦部活動情況。結果找到的區域和上面兩篇完全不一樣啊！一個是somatosensory area，體感觸覺的感知，一個是inferior parietal，跟神馬insula，甚至和加工情緒的腦區關係也不大。這篇研究由另一家用fMRI鑒定疼痛的公司主導，問題多多，而其結果與嚴格控制的實驗室研究的巨大差異更是啪啪啪打臉。

總而言之似乎支持證據一點也不明顯。不同實驗找到了不同的「關鍵」區域都說是痛覺感知的特徵（signature），更別提神馬對照腦區了。也沒有有力證據區分fMRI能有效鑒別區分真正的疼痛感受和其他相關的心理活動。本人覺得另一個關鍵的對照，得找普通人／演員全身心投入假裝正經歷著某種疼痛，看能否蒙過MVPA～
整片報道總體持懷疑／謹慎態度（也不知道這種稿件是否有同行評議？如有Nature的觀點就是業界主旋律啊），被採訪的大部分科學家，連完全有理由為了圈錢而推廣此項應用的疼痛權威Tor Wager都勸誡律師們不要急躁，其中Karen Davis更是被這些「公司」在RD中的不嚴謹所震驚。除非是古美門大狀，這些零零碎碎的證據碰到縝密的法官一定不會過。
本答案就事論事，沒有展開，但這個關於腦－腦成像－認知／心理活動的聯繫的問題值得深八啊！知道個中來由之後不會看見標題裡面有』腦『就信了。

另，按耐不住的八卦精魂。。Tor Wager是俺們cognitive neuroscience男神一枚啊！！Colorado boulder研究疼痛起家，專攻meta analysis。多少女博士僧的理想型～只可惜一早已婚TT

Wager, T. D. et al. An fMRI-Based Neurologic Signature of Physical Pain. N. Engl. J. Med. 368, 1388–1397 (2013).
Hashmi, J. A. et al. Shape shifting pain: chronification of back pain shifts brain representation from nociceptive to emotional circuits. Brain 136, 2751–2768 (2013).
Callan, D., Mills, L., Nott, C., England, R. England, S. A Tool for Classifying Individuals with Chronic Back Pain: Using Multivariate Pattern Analysis with Functional Magnetic Resonance Imaging Data. PLoS ONE 9, e98007 (2014).

謝 @劉柯。對疼痛從沒研究，這裡只能就新聞（疼痛有多痛？腦掃描技術將神經科學帶上法庭）談一點自己的理解。

更專業的討論＊必須請見＊ @臭雞蛋的回答。

新聞里有比較清晰的結論－－用fMRI方法客觀評價疼痛具有重要的應用前景，但是存在的問題仍然很多。

關於基本原理，新聞中提到的幾項研究與大多數fMRI實驗原理相同，也就是測量刺激（疼痛）的給予（ON）和撤銷（OFF）對應某些大腦區域的血氧濃度水平的變化，基於這種對應關係，Stanford大學MacKey實驗小組在2011年用fMRI信號能區分火燙致疼痛刺激和暖和刺激，準確率能達到80%以上，為客觀測量疼痛存在與否提供了生理學依據。

實際應用存在兩個主要困難。（1）主觀因素和環境可能影響痛覺感受。Colorado 大學2013年發表在新英格蘭醫學雜誌上的一項研究（http://wagerlab.colorado.edu/files/papers/Wager_2013_NEJM.pdf ）部分解決了這一問題。通過對比和控制實驗，他們能根據fMRI信號區分痛覺，溫覺，對疼痛的預期和回憶，準確率達到90%以上。（2）實驗中用的是正常健康人，疼痛刺激是短時間的（ON and OFF切換從而觀察BOLD fMRI信號變化），而病人身體的疼痛是不受控制的，而且可能是長時間的疼痛，使得原來的實驗範式受到挑戰。

可能解決方法：更多的fMRI實驗研究，設計更巧妙的控制實驗。使用正常人做實驗時是間隔性地＊引發＊疼痛，那麼使用疼痛病人做測量的時候，需要想辦法間隔性＊減輕＊疼痛水平。用藥物控制的效果可能太緩慢，數據收集時間很長，而且很難獲得準確的同步信號。我能想到的一種可能的方法是用其他感覺來掩蓋疼痛，例如針刺鎮痛（注1）。如果針刺鎮痛可用，那麼可以比較快速地實現對病人疼痛的ON and OFF 控制。

希望有興趣的研究者考慮一下用病人做實驗時使用針刺鎮痛方法控制疼痛

注1：針刺鎮痛是我國鼻祖級神經科學家張香桐院士的代表性研究之一，這裡找到一篇博客：張香桐與分子神經生物學，大概意思是「針刺所興奮的神經纖維種類包括Aa、Ab、Ad、C這4類，一般認為病人能夠接受的針刺強度主要是Ab、Ad類纖維興奮，因此針刺是用較弱的刺激達到鎮痛目的的；但也有研究表明，C類纖維的傳入在針刺鎮痛中起重要作用。動物實驗發現低強度電針(非傷害性 )引起的鎮痛範圍小，而高強度電針(傷害性刺激)引起的鎮痛範圍大，針刺興奮C類纖維的強度，即可能是以一種傷害性刺激的方式來抑制另一種傷害性刺從而達到鎮痛的目的。不過，臨床上常用的刺激量是病人能承受的不太強的刺激。」

主要的原因是已有的研究發現，只要人們感覺疼痛時，有一些腦區會激活，研究者將這些腦區稱為「疼痛環路」（pain matrix）。
由於這個發現，美國律師們就開始想用反過來進行推理：如果發現某個人的疼痛環路是激活的，那麼就意味著這個人正在經歷疼痛。
這種反過來進行的推理並不為研究者所認可，目前來說，使用fMRI來量化疼痛也還為時尚早。

目前看，採用fMRI（以及MRI和DTI）等來預測個體體驗，疾病或某些個體差異還處於實驗室研究階段，研究者通常採用某種外在的指標與腦結構或功能的測量進行橫向的關聯分析（難以揭示因果關係，同時多基於小樣本或特定群體研究被試），暗示腦結構或功能測量可以預測個體體驗（比如pain）疾病，或某種個體差異（比如IQ）；近年來也出現了一些預測性的研究，但是其可重複性、準確性和可推廣性都有待更多數據集的驗證。
整體來說，將腦成像技術以用於預測是一項前瞻性的應用，同時可以帶來很多便利；但是，現在還為時過早，需要研究者投入更多的精力進行驗證。