如何看待北京協和醫院發現世界首例成人 HIV 抗體陰性艾滋病合併 KS 病例？

11-30

今天早上看到的新聞，感覺很震驚！請問這樣是不是意味著艾滋病毒的變異？那醫護人員的感染危險性會不會增加？
北京晚報——協和醫院發現罕見病例

如果抗體檢測都不能作為診斷標準了，那意味著什麼？

我們先來完整地回顧一下這個病例的過程：

故事發生在 2011 年，病人是一位 46 歲男性，住在一個小城市裡。

5 個月前，他突然出現咽痛，當時無咳嗽發燒扁桃體腫脹等其他癥狀。

於是，他隨便找到當地一家小醫院就診，醫院當時給他做了個血象檢測和 CT 檢測等，發現白細胞有輕微降低，為 2.0 × 10^9/ L。醫院的處理是予以口服抗生素抗感染治療 1 月。

但一個月過後，他未見好轉，甚至還出現了咯血。

於是，他又到了另一家稍微大的醫院繼續就診。

咯血、雙肺病變、白細胞減少，肺部感染持續用抗生素無效。

是結核嗎？檢查結果不支持，積極抗結核治療也無效。

那其他佔位性病變呢？

這一家醫院給他做了 CT 引導下的細針穿刺，結果是：成纖維組織，出血肉芽改變。肺部惡性腫瘤排除。

換句話說，第二家醫院的診斷，排除了結核、排除惡性腫瘤，診斷回到了原點。

到底是什麼問題？還是不知道。

百思不得其解下，患者來北京協和醫院呼吸科就診。

醫院又進行了系統的檢查及病史回顧。有這麼幾個發現：

第一，患者已經出現了明顯的午後低熱，呼吸困難，體重明顯減輕。聽診出現肺部啰音，氧飽和度為 90%。
第二，患者否認有未盡保護的危險性性行為及吸毒濫用藥物史，但患者三年前曾患有梅毒（青黴素治療後治癒），艾滋病風險不能完全排除。
第三，入院檢查 HIV 初篩試驗可疑陽性，但蛋白印跡試驗（為目前艾滋病檢測的「金標準」）為陰性。CD4 陽性 T 淋巴細胞計數，才 6 個/mm3（健康人群平均數約在 760 左右）。
第四，行肺部穿刺活檢後，病理科專家在鏡下驚異地發現了肺部病變是卡波西肉瘤（KS）！而這個病，好發於免疫功能低下人群及艾滋病人。

呼吸科立馬請到感染內科會診，鑒於患者的 HIV 初篩和確證實驗結果，感染科為他做了血漿 HIV 核酸檢測。

這不查猶自可，一查嚇一跳！病人體內的 HIV 病毒載量竟高達 42,969 拷貝 / 毫升。

一錘定音！

在患者在協和入院 10 天后，診斷終於明確，這是一例 HIV 抗體陰性的艾滋病，伴卡波濟氏肉瘤的機會性感染。

隨後，協和的醫生該中年男子雖接受積極的抗感染治療和針對卡波濟氏肉瘤的化療，終因病情已進展到艾滋病終末期，於確診兩周後死亡。

艾滋病一般怎麼測？

艾滋病檢測一般情況下會分為兩步：初篩和確證。

初篩：

就像是一個忠實的守門人，一般是一個很敏感的試驗，現在的技術，已經可以通過血液、尿液、乃至牙齦滲出液（有些地方說是「口水」或者「唾液」，其實不太準確）來得到結果，檢測方法也有發光、酶聯和快速檢測幾種方法。

初篩因為極其靈敏，且獲得一般只需要很短的時間。所以它能最大限度地發現感染者，大家回顧一下上面的病例，上述病人，在初篩那個環節，是不是已經被發現檢測結果有異常？

所以，初篩結果，在很多時候，對敏感的醫生來說，是極好的提示。我們不僅要查，而且要多查。

確證：

當發現初篩有異常的時候，我們一般會進一步檢測，這一步，叫「確證」。

目前用於確證的手段，叫蛋白印跡試驗（Western Blot，WB），它也是一種抗體檢測。

確證實驗的結果解讀示意圖。圖片來源：中國疾病預防控制中心研究員，國家艾滋病參比實驗室的蔣岩主任

最左邊的圖，是確證實驗強陽性結果，在很多個標記點上，都有陽性反應；
最右邊的只有一個帶，我們就會說，確診以後是陰性；
還有一些已經有條帶但是沒有出全，可能有的出了3個、4個能診斷(弱陽性)，但是有的人只出兩條帶，為不確定。

大多數人，只要在「窗口期」以後完成了初篩和確證兩個步驟的試驗，都能明確自己是否感染艾滋病。

那抗體陰性是咋回事？

出現這個病例後很多人問，這是不是意味著艾滋病毒的變異？

正在哈佛醫學院做艾滋病相關研究的王宇歌博士，給我們解釋了一下關於抗體陰性的 HIV 感染的成因兩種猜測：

第一猜測：病毒發生減毒，因此複製功能不完全？

這個說法受到的挑戰比較多。

首先，因為很多文獻指出， HIV 抗體陰性的艾滋病患者，RNA 或整合 DNA 的 gag，pol，and env genes 不存在大量基因突變或刪除。同時，我們發現，就算病毒基因出現突變，也會自己修復，患者的細胞中，釋放出複製的病毒，也是完整的「全能型」。

而另一方面，我們發現了所謂的「抗體陰性」患者，其臨床表現，進展的兇險，預後較差，怎麼說，看起來，HIV 也並不像發生了「減毒」。

第二種猜測：這個患者，在 HIV 感染前，自身的免疫系統已經有缺陷，也就是，「雙重免疫缺陷」。

有學者認為，該類患者本身具有原發性的體液免疫缺陷，如通常易變免疫缺陷（CVID）及其前驅疾病，使針對 HIV 膜蛋白抗體無法產生，或產生緩慢，但目前尚無臨床證據支持該假說。

除此以外，也有相關研究發現部分患者具有 HLA 基因型 HLA-B*5802，其與削弱的 CD8 應答相關。

CD8 細胞所形成的細胞毒性 T 細胞（CTL）是人體 HIV 感染以後的主要抗病毒免疫機制，研究發現，部分 HIV 抗體陰性的艾滋病患者的 CD8 對 HIV 完全不應答，或者應答微弱，這可能與患者 CD8 功能、抗原提呈功能，都具有一定關係。

由於 CD8 不能有效抗病毒，患者疾病進展迅猛，CD4 細胞被大量耗竭，幫助 B 細胞和抗體分化成熟的 CD4 + Tfh 細胞消耗殆盡，因此，抗體無法產生。

艾滋病會測不出嗎？

還有很多朋友最為擔心的問題：艾滋病會測不出嗎？

雖然這樣 HIV 抗體陰性的艾滋病已經被報道了 26 例，但該病例仍然屬於較特殊情況，並不具有普遍性。

更重要的是，隨著技術發展，我們有更精確的檢測技術，如案例那樣，不是已經有核酸檢測，能最終一錘定音嗎？

2014 年美國疾控中心推出了 HIV RNA 檢測 Aptima，該方法不僅使檢測窗口期提前到感染後 11 天，也為解決 HIV 抗體陰性的艾滋病的診斷難題提供了重要的方法。

該方法的推廣更有利於解決術前診斷，也為緩解部分恐艾患者的精神心理壓力帶來了有力的武器。

簡單說，不需要害怕所謂「檢測不出」的艾滋病，這是極其少見的情況，目前已有的檢測手段，足夠發現絕大多數感染。

而且對抗艾滋病，我們人類，一直在研發更有力的武器。

參考文獻：

[1] Zhang, Hong, et al. "Fatal pulmonary Kaposi sarcoma in an Hiv seronegative Aids patient." The clinical respiratory journal 11.6 (2017): 1040-1044.

[2] Spivak AM, Sydnor ER, Blankson JN, Gallant JE. Seronegative HIV-1 infection: a review of the literature. AIDS. 2010; 24: 1407–14.

感謝哈佛醫學院做艾滋病相關研究的王宇歌博士對本回答的指導和幫助。

和提問者做一個學術交流吧，沒有查到文獻全文，不過從文獻闡述看，有些重要信息好像沒有寫清楚。1.初篩是可疑陽性，確證實驗陰性。但這裡沒有表明elisa法條帶情況，判定陰性是因為特異性條帶不全還是沒有出現特異性條帶，是不是要排除下試劑原因。還有，除了elisa法之外，其他複檢實驗如何情況如何（如，化學發光法）2.有沒有進行隨訪檢測（當然這個人兩周就死了，大概也沒機會隨訪了）2.從這個病例情況看，核酸檢測應該是陽性的，那麼按照現在的實驗室診斷要求，應該還是可以確診hiv的。
當然對這種情況，論文里給出的解釋推斷是沒有什麼問題的，但是就此說出現病毒變異到抗體測不出這個就是在太扯了。確證實驗陰性意味著這個病人免疫完全被破壞這個的確是比較罕見，但實際上這個不是因為病毒變異到抗體不識別或不應答，而是因為抗體消耗殆盡。
實際上在臨床上我們也遇到過一些初篩陽性，複檢及確證實驗不確定的病例（不確定的原因一般是特異性條帶不全），一般分成三種情況:1.窗口期，一般隨訪1個月後，條帶會明顯進展2. 急性感染期，有部分感染者（特別是年輕感染者），在感染初期cd4會急劇下降，lv很高，但是沒有明顯繼發性感染。進行抗病毒治療一個月，基本上確證實驗就會陽轉。3如文獻中病例，艾滋病晚期伴嚴重繼發性感染，cd4極低，（我們甚至遇到過cd4測不出的病人），抗體耗盡，確證沒有完整的特異性條帶無法。這種病人實際上抗病毒治療後，抗體確認仍然可以轉陽。
當然我們也遇到過一個比較特殊的病人，cd4個位數，lv1萬多copy，初篩陽性，確證不確定，核酸陽性，治療1"3"6個月隨訪，條帶進展仍然不明顯，cd4仍然不好，隨後耐葯檢測發現是感染了耐葯株，治療效果不好，估計預後應該也不樂觀

本身免疫缺陷唄，謝邀

這就類似於罕見病中的罕見病，發病率低，算是可遇不可求吧(手動滑稽)，不過這並不意味著病毒變異以及檢測方法不準確，畢竟所有的化驗及檢查都不是100%準確，普通病例漏診幾率還是很低的，所以樓主大不必這麼擔心花容失色。

艾滋病晚期用快速診斷試劑盒查不出HIV早有報道

因為常見快速診斷試劑盒檢測的是人體對HIV病毒的外包膜蛋白產生的抗體。到了艾滋病晚期免疫系統已經被破壞殆盡，可能無法對其產生抗體，自然檢測不到。

這時還有幾種手段可以檢測到HIV病毒
酶聯免疫吸附直接檢測HIV病毒蛋白，缺點是特異性不高。
Western blot直接檢測HIV病毒蛋白，這個是金標準，優點是可以根據條帶大小排除非特異信號。然而晚期也可能檢測不到某些蛋白。
檢測HIV核酸，同樣的，特異性較差，而且可能會被其他樣本污染。韓健曾經搞過全封閉檢測模塊，成本一下就高上去了。

以前的報道。

粗略翻譯。
某28歲男子9個月內多次急診就醫，有幾次口腔有念珠菌感染。用oral quick查了兩次，都是陰性。最終這哥們住院，發現卡式肺炎，但是oralquick還是陰性，Elisa 和western是陽性。CD4隻有4，核酸測定拷貝數大於10萬。western只有一條強帶gp160其他都弱，包括gp41。CDC診療規範是需要有gp160和gp24兩條強帶。

討論： quick oral只檢測gp41的抗體，所以查不出來。

看不到圖，估計是下圖B的樣子但是沒有P24

這個病例報告只不過是一個me2而已，唯一的作用是發文章有獎勵。上醫一篇sci1000塊，不知道協和獎多少，500?

沒有必要恐慌啊。
這種情況雖然極少但是非常好理解。

艾滋病發展到晚期已經徹底摧毀了病人的免疫系統，CD4細胞已經是個位數，體內產生抗體的數量非常少，不足以使蛋白印跡實驗中的條帶全部顯色，所以試驗結果為陰性。HIV抗體初篩試驗更加敏感，所以能產生可疑陽性（條帶顯色為淺紅，俗稱弱陽）。

然而獻血或者去醫院檢測一般是第四代檢測，即檢測病毒蛋白外殼（抗原），敏感性更高，窗口期也更短。不會出現漏檢啊。（你們看那個病人病毒載量那麼高。。。）

先把原文獻結論中中值得關注的點，轉述一下。個人翻譯水平有限，如果有謬誤，還望指證。

原文獻：Zhang H, Wang H-L, Zhong D-R, Liu Y, Li N-N, Zhang W, Xiao Y and Li T-S. Fatal pulmonary Kaposi sarcoma in an HIV seronegative AIDS patient. Clin Respir J 2017; 11: 1040–1044.

摘錄譯文

「在HIV感染者中，出現HIV抗體檢測結果反覆陰性，有幾種可能性。有一些被認同的原因，例如HIV急性感染的窗口期、特發性CD4+T細胞減少症、嚴重的低球蛋白血症、早期的逆轉錄病毒療法、B細胞缺陷，但是這些原因並不能解釋我們這個病例。

至於感染了一些罕見的無法被ELISA篩選實驗檢測的毒株(如HIV N組或M組)的可能性，由於這些毒株的稀有以及地理分布，似乎也不可能。

我們這例病人HIV抗體檢測陰性最可能的原因，是嚴重的CD4+T細胞的耗竭，其CD4+T細胞耗竭的原因，目前尚不明確。一個極其致命的HIV變種或者是進展的肺卡波齊肉瘤可能有促進作用。

我們最近在許多中國的病人身上觀察到，從HIV感染到艾滋病快速的HIV-1感染的進展現象，時間大約是2-4年，而不是像西方文獻中通常描述的6-10年。這種現象值得進一步的調查」

原文

There are several possibilities for repeatedly negative of HIV antibody results in these HIV-infected patients.Some recognizable reasons, such as 「Window phase」 of acute HIV infection, idiopathic CD4 T lymphocytopenia, profound hypoglobulinemia (11), early antiretroviral therapy (12, 13), or B-cell functional defects,could not explain the case in our patient. The possibility of infection with a rare strain (such as HIV Group N or M) undetectable by ELISA screening test also seems unlikely because of the rarity and geographic distribution of these strains (14). The most likely cause of negative HIV antibodies tests in our patient was the profound CD4+ T cell depletion. The cause of his profound CD4+ T cell depletion remains uncertain. An extremely virulent HIV variant or the progressive pulmonary KS may have been contributory. We recently observed in many Chinese patients a rapid progression of HIV-1 infection from acquisition of HIV to AIDS about in 2–4 years (H-L Wrather than 6–10 years that is generally described in the Western literature (3). This phenomenon is worth further investigations

國內首例，世界第26例，成年人首例

這一說不要緊，恐艾吧和焦慮症吧植紊吧可能會炸了

這個文章就是報告一下「誒我們發現一個抗體檢測陰性的HIV患者」，但其實怎麼說呢，抗體法精度肯定不能和核酸法比，但是核酸法的成本以及檢測周期都很不理想，不光是HIV，所有病毒的檢測都是這樣......

然後引發一個討論，是不是要推廣核酸法篩查HIV呢？但是因為現在報告抗體檢測陰性的HIV患者只有2例，所以抗體法還是靠譜的。

而且樓上 @丁香園答主也說了，有可能抗體檢測結果陰性的原因是該患者本來就有免疫缺陷方面的疾病，抗原(HIV病毒)並沒有引起抗體反應......至於是不是說術前三項不可靠了，我只能說核酸法好像也不是金標準吧......我記得金標是培養法......我不是做HIV檢測的，所以不是很專業，國內的話，邁瑞的HIV檢測貌似挺不錯的，不知道有沒有邁瑞的大神來答題。

大概就醬。

我第一反應是免疫系統完全崩潰，產生的抗體濃度太低檢測不出來，相應的需要考慮核酸檢測方法。

變異要看什麼程度的了，HIV每一輪複製中基因就平均發生一個突變，但是傳染方式還是老樣子，侵染CD4+ T cells，有新的傳播途徑HIV病毒那就是大新聞了。

同理啊，醫護人員感染危險性也不會增加，沒有你所擔心的那種程度的變異，還是老樣子。

剛好正在學習一些診斷的東西，可能不太專業。

這個不必太恐慌，就是晚期測不出來，這個在恐艾群里也說很多回了，至於是不是晚期自己應該清楚，恐艾群里一幫幫都是新人，肯定不是晚期，他們不必驚慌。看標題還以為怎麼了。

提一個普通人更關心的問題吧：既然抗體陰性不能完全保證沒有感染病毒，那什麼檢查結果才能百分之百確認沒有染上艾滋病呢？

謝邀請，患者的體液和細胞免疫均已被摧毀，可以看到CD4 T細胞的數量已經降到個位數。B細胞的激活需要CD4 helper T細胞的協助。整個獲得性免疫系統已經完蛋了，也沒有B細胞產生抗體了，可以看到病毒濃度已經太高了。如果在早期，應該能檢測到抗體陽性。

上述作者都回答得特別好呀。從另一方面來說，診斷思維的角度_所有的診斷都應該建立在臨床觀察，抗體，和所有合併情況作出綜合判斷，也就如此例病例一般，而不依賴單一檢查結果，所以沒有任何必要恐慌。畢竟患者的臨床表現，CD4細胞數量，肺部影像學情況高度提示的情況下，臨床醫生一定會做進一步檢測來明確診斷。

現在hiv初篩並不能表示什麼啊，cd4和VL的話，原本就是臨床常規檢測。這個病例具體原因需要進一步研究。不過有高危行為的話，感覺還是應該徹底篩查

第一個想到恐艾吧里的人們，還好嗎……
是時候去看看了

1.並不是意味著艾滋病毒的變異。

2.醫護人員的感染危險性也不會明顯增加。

3.抗體檢測適用於絕絕絕大多數感染者篩查和確證，再不行還有核酸檢測啊！現在血站都是核酸檢測。

首先，這個病例初篩結果是可疑陽性！一般出現初篩陽性，醫務人員就已經引起重視了，我想沒有人心那麼大，一定要等到確證吧。

艾滋病晚期，免疫功能極差，產生不了抗體，所以WB確證試驗顯示為陰性，也是有可能的。

個人覺得啊，這種病例並不罕見，更多病例可能漏診了，或者只是缺少報道罷了。

廣州市疾控中心在2010年就曾報道過3例病例。

文獻：Current antibody-based immunoassay algorithm failed to confirm three late-stage AIDS cases in China: case report

Li, Y., Zhao, J.-K., Wang, M., Han, Z.-G., Cai, W.-P., Zheng, B.-J., Xu, H.-F. (2010). Current antibody-based immunoassay algorithm failed to confirm three late-stage AIDS cases in China: case report. Virology Journal, 7, 58. http://doi.org/10.1186/1743-422X-7-58

附上中文版摘要：

背景：目前在中國，以ELISA做篩查檢測、蛋白印記（WB）做確證檢測的檢測策略是診斷HIV感染的金標準。

病例報告：本文中三個艾滋病晚期病例，多次初篩檢測均為陽性，但確證檢測結果呈不確定。最終結合核酸檢測、臨床癥狀和流行病學史診斷為艾滋病，並且開始高效抗逆轉錄病例治療（Highly Active Anti-Retroviral Therapy，HAART）。經過隨訪，病例A在30個月後抗體轉陽，病例B在8個月後抗體轉陽，但病例C在其死於卡波西肉瘤時抗體仍然沒有轉陽。

結論：本報道認為，目前基於抗體診斷HIV感染的策略可能對晚期病例造成漏診，從而錯過預防二次傳播的機會。同時，本文還指出，雖然核酸檢測對艾滋病疑難病例的診斷非常重要，但在發展中國家（包括中國）難以普及，因此對病例加強檢測前後的諮詢至關重要，而且對病例的流行病學調查也應該儘可能詳盡。

所以，諮詢也很重要！必須要結合流行病學調查。

謝邀……這件事情昨晚凌晨看到了。這個病例，會讓那些只看醫院HIV檢驗報告就覺得自己是正常的人敲響了警鐘，最重要的還是潔身自好。

瀉藥

這病例並沒有意味著一定是HIV的變異，也沒必要引起恐慌。

首先，印跡法檢測不出抗體的原因有很多，一個是可能由於病人的免疫系統幾乎被摧毀，產生不了足夠量的抗體，而檢測方法總有個靈敏度，抗體夠不上靈敏度就檢測不出來了。二是病毒發生了變異，而且這個變異會影響抗體的表位，導致檢測不出來，這種幾率很少很少。

其次，艾滋病的傳染方式就那幾種，所以不會增加醫護人員的感染風險，但如果這個病人有濫交的情況，可能會有更多人被傳染而不知道。

最後，一種診斷方法說是金標準，只是從理論上說，是充分非必要的，檢測出來一定感染，檢測不出不一定沒有感染，所以臨床上需要結合多種檢測手段和臨床病症進行診斷的。