能否利用 DNA 的重新編程治療遺傳病或解決人類進化過程中的缺陷？

11-29

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對劉驕陽的答案一半同意一半不同意

我就先把「DNA的重新編程」理解為「改變DNA序列」好了

首先，是不是可以簡單的通過改變DNA序列治病？
最簡單的答案是，如果是基因突變導致的疾病理論上就是可以的。而且個人認為這是唯一治本（cure）的方法，其他的都是治標（treatment）。
最簡單的例子就是單基因疾病，也就是單個基因上的突變導致的疾病，最常見的例子就是鐮刀形紅細胞貧血（Sickle Cell Anemia）。還比如我們實驗室研究的Rtt（孤獨症，由X染色體上的Mecp2基因導致），alexander disease（由Gfap基因導致）。
多基因病會比較複雜，要修改多個基因，但理論上也不是不可以。如果是癌症之類的，可能好幾個基因都突變了，可能是甲基化變異，就比較困難。但是理論上來說，如果是DNA層面的變化導致的疾病，在知道具體突變，並且該突變還沒有對人體造成不可逆轉的破壞的前提下是可以通過改變基因來治療的。但是如果癌症晚期了，重要臟器都收到了影響，再改變基因也來不及了。

然後來看手段。其實現在準確的修改某段 DNA 從技術層面來講不是太大的問題。比較流行的方法有ZFN（Zinc-finger nucleases）, TALEN（transcription activator-like effector nucleases）, and CRISPR（clustered regulatory interspaced short palindromic repeat）。原理都是用人工合成的DNA或RNA作為模板，靠一些多肽鏈來識別特定的DNA片段並誘導突變或者同源重組。

（圖片來自Addgene）
對具體技術感興趣的可以參考Addgene（Addgene: Addgene"s Genome Engineering Guide）和今年的一篇Cell（ZFN, TALEN, and CRISPR/Cas-based methods for genome engineering）。
這些技術可以精確到單點突變，而且用來做轉基因小鼠，細胞系都已經很成熟了。缺點是效率不是很高，成功誘導突變的概率大概在1%（Talen）到30~50%（CRISPR）之間（現在有沒有提高我不清楚，歡迎補充）。而且這些技術可以不用到病毒，就少了一個缺點。當然，最大的問題可能就像劉驕陽所說，人體有那麼多細胞，怎麼修改的過來。
不過話說回來呢，有些病比較local，不需要修改身體所有的細胞那麼麻煩.比方說糖尿病，尤其是二型糖尿病，與其相關的SNP（單核苷酸多態性）很多；而有一種一型糖尿病是因為自體免疫原因產生的，免疫細胞是比較好修改的，可以體外培養在輸回體內。當然這些只是假想，在細胞層面做基因修改，是成功的，但是沒什麼可比性。

至於進化角度，我就不好評論了。至於有人說改一個基因就三頭六臂了，我只好說您想多了。不是沒有這種基因可以改造身體結構，只是這些改變必須是在胚胎髮育期就開始的，成人以後就╮(╯﹏╰）╭啦~

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最後提一下Nature上的一篇文章Translating dosage compensation to trisomy 21（http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12394.html）
作者用X染色體沉默的技術，講 XIST (the X-inactivation gene)插入第21號染色體，成功的在細胞層面治療唐氏綜合症（21號染色體三體綜合征）。多一條染色體都不怕，直接把它沉默掉有木有。雖然醫療價值不高，但是這個想法碉堡了啊，實驗也做得漂亮的讓人膜拜啊。

（圖片源於原文Figure 1）

理論上是可行的，並且已經有過利用逆轉錄病毒來改寫基因的嘗試

其實問題無非是三個

最麻煩的地方是修改 DNA 的後果非常難以預測。就算明確定位了遺傳病基因在 DNA 上的位置，鑒於人體是一個如此複雜的系統，我們也很難弄清楚究竟怎麼修改才能既解決現有問題又不引入新的麻煩。參見對轉基因作物的爭議，我們甚至搞不清是不是引入了麻煩。
完成度最大的應該就是如何修改某段 DNA 的問題，從各種限制媒到逆轉錄病毒，不一而足。但對於精確控制修改結果這方面只怕還有不盡人意之處。
人體大部分細胞都會有一份完整的 DNA 存檔，所以想治療遺傳病僅僅能搞好一段 DNA 是不夠的，你面對的是海量細胞群。。。而又必須保證修改結果精確可控，不引發未知風險，這又是一重難度。

另外對 DNA 我認為很難用「編程」這個詞，與其把 DNA 看成某種程序，倒不如「拼裝手冊」這種比喻更恰當。因為 DNA 單純是一個密碼子對應一個多肽鏈上的氨基酸而已，就是一份核糖體的拼裝指導手冊總集。。。並非電腦程序那種明確功能指向性的東西。

生物 DNA 不是被設計出來可用，而是因為其可用，才被自然選擇而保存下來，想要人工達到這種合理性，達到「奪天地造化之神奇」，需要的水平可想而知。

治療遺傳病和解決人類進化缺陷是兩個獨立的問題。用到的技術大不相同。

通過改寫基因的辦法治療遺傳病，好比百萬軍中取上將首級的定點清除。我們需要改寫特定細胞的特定基因，這隻有精英中的精英才能做到。一旦作用的位點不夠精確，母體的平衡就會被打破，最終可能就會得不償失（具體表現可以參考威爾·史密斯《我是傳奇》）。

另外，干擾敵方指揮不一定需要端掉司令部，污染敵方的情報系統，或者直接切斷司令部和前線的通訊也可以。這涉及到基因的轉錄後調控，雖然不是直接改寫基因，卻同樣有可能達到治療遺傳病的目的。

無論如何都需要保證的是，治療遺傳病像是改編一支部隊，你可以癱瘓它的指揮系統，卻不能影響部隊的戰鬥力。在這方面，目前戰鬥力最強的「特種部隊」非病毒莫屬。病毒的優點在於，起效快，位置准，持續時間長。只要戰術設計合理，病毒是潛在的最佳的執行者。用到聽指揮的病毒並不是什麼缺點。服從命令是天職，當兵的都是無辜的。

而解決人類進化缺陷則是另一個思路。這個時候我們可以在胚胎水平操作，個體並沒有發育完全。好比一個還沒有招募新兵的司令部，你覺得其中有個參謀不靠譜，直接把他撤了換人。然後你很信任這個司令部，招募工作完全交給他們去做就可以了。

如果不考慮倫理道德，目前已經有了在靈長類水平進行遺傳操作的技術條件。轉基因猴子已經能夠拿到了，只要捨得發糧餉，相關技術運用到人類只是時間問題。這方面的具體進展如TALEN、CRISPR，其他知友已經提到，這裡不在贅述。

以上雖在理論上可行，但離實際應用還很遙遠。

首先要面臨的是倫理問題。這方面的研究是否被允許？沒有那個研究機構會吃這方面的螃蟹。前兩天剛聽到一個故事，某帝國主義國家的實驗器材不賣給我們，理由是一旦中國人發現智力相關基因，可能通過生育篩選，引導種族的進化方向，那更玩兒不過我們了。

就這麼被無端妖魔化了，想像力真豐富。(/
□ )

接著是戰術制定的問題。以現在的科技水平，人類基地周圍一片片都是戰爭迷霧。連敵人都沒找全，敵人的司令部更不知道在哪裡，敵人的通訊密碼也沒辦法破譯。所以，就算人類已經有了自己的武裝力量，也不會貿然的派出去。如果貿然行動誤傷群眾或友軍，就違背了「和平的宗旨」。

最後還有戰術執行力的問題。雖然上面提到了技術上的前景。但也僅僅停留在前景上。如果戰鬥關係到生死存亡，就一定要派遣忠心耿耿的精銳出戰。FDA在1990年就批准了第一個病毒介導的基因治療實驗。但是1999年時出現的基因治療導致患者死亡的案例，使人們意識到技術的運用遠沒有想像的那麼簡單。病毒，作為人類擁有的所謂「精銳的特種部隊」，要避免它在戰爭時頭腦發熱，還需要好好地教教馬列才行。

綜上所述，通過遺傳手段促進醫學發展，是目前的主流研究方向。但是，想要相關技術投入應用，還需要走很長的道路。

有目的性的修改人類基因序列在現階段來講應該是相當困難的，原因很簡單，就是這個序列還未完全被破解。

打個不恰當的比方：有一條幾十萬行的程序，程序語言比較偏門，最初發明這種語言和寫這條程序的人找不著了，程序里還一點注釋也沒有。你費了九牛二虎之力看懂了程序中的100行，想修改一下，但又不確定修改了之後會不會影響程序的其它部分，所以只好在測試環境里不斷調試，修改。

但調試人類DNA就麻煩了，這個＂測試環境＂是跟人類道德底線有抵觸的，你修改了一個人的DNA，但又不能保證人家會不會長出三頭六臂來；要真長成三頭六臂，你又不好把人家拉去＂人道＂了。

所以現階段就只好拿些小動物做做試驗，爭取徹底把這個偏門語言搞透徹了，再回去讀通那幾十萬行的源代碼，力求修改源程序之後不出大錯，或至少不出明顯的錯誤。

能，先放標題黨：
全球首例！基因改造細胞醫好英國白血病女嬰

科學地介紹這個案例之前先理一下基因治療的思路：
1.生物進化的基礎是遺傳和基因突變。
2.可遺傳的突變，叫germline mutation，造成人種、人群、個體的差異。單雙眼皮、髮膚顏色、狐臭與否最初都來源於這裡。大部分都是不致病的。
3.還有很多可致病可遺傳的突變，導致個體發生遺傳病，如地中海貧血、血友病。
4.可遺傳突變是從娘胎里（來自父親或母親或雙方）帶出來的，存在於全身幾乎所有細胞中。想要靠基因編輯（改造特定基因和特定位點）進行全身性的重編程修改，目前不可能。
5.但是。可以通過對一類功能性細胞進行基因編輯，使它們發揮原先不能發揮的作用，來達到治療疾病的目的。比如近兩年大火的嵌合抗原受體T細胞治療，有個簡單的名字叫CAR-T (chimeric antigen receptor - T cell）。
關於CAR-T的介紹可以參考 @咖喱雞的回答 https://www.zhihu.com/question/26897722/answer/34527302

然後回到這個案例。
英國女孩兒Layla Richards三個月大的時候被診斷出患有急性淋巴細胞白血病，化療和骨髓移植均無效，五個月大的時候醫生認為已經無葯可治。但她爸媽不希望讓她接受姑息治療等死，求助醫生進行任何可能的治療，比如正在臨床試驗中的CAR-T.
但是Layla太小了，加上白血病，她自身的可以用來改造成CAR-T殺滅癌細胞的T細胞已經不夠多了。這時候法國Cellectis公司的科學家帶著最新黑科技登場了，就是用別人的T細胞！
我們知道器官移植或者骨髓移植都會有排斥反應，就是外來的細胞，本體的免疫系統不答應，會派自己的T細胞大隊去幹掉它們。何況要輸入外來的T細胞，它們還想要幹掉本體的各種正常細胞！
所以Cellectis對捐贈來的T細胞進行了重編程。首先是把它改造成可以特異性識別白血病腫瘤細胞的CAR-T，做出一批針對腫瘤細胞（目標）的高能導彈。然後關掉了兩個基因使得這批T細胞不能識別體內的正常細胞（非目標），也不會被體內的正常T細胞（自身火炮）識別。精準制導，還特么隱形了！
這種叫UCART19的細胞被輸入Layla體內，只1ml劑量就開始起作用。Layla的白血病很快得到了完全緩解，腫瘤細胞全部消失。
現在還不能說Layla被治癒了，是否會複發有待觀察；未來的問題也很多，比如自身的免疫系統千瘡百孔，B細胞發育會受影響。但當下，眼前，一個鮮活的生命被挽救了回來。

（圖侵刪）UCART19改造過程是這樣的，使用的基因編輯技術是TALEN.

作用過程是這樣的

右上是腫瘤細胞，結節狀突起是CD19表面抗原。下方是CAR-T，豆芽狀觸手是改造引入的專抓CD19的抗原受體。一旦抓住錨定，T細胞釋放細胞因子（圖中白色群點），殺死腫瘤細胞。

最大的問題在於，這項技術需要做大量的人體實驗

修改 -&> 胚胎 -&> 孕育（不同階段） -&> 檢驗 -&> 清理樣品（包括受精卵，胚胎，活體）

姑且不說道德問題，在自動孕育機器發明之前，根本就沒法大規模的獲得樣品

理論可行，現階段難以實現。玩過（僅僅是在參加iGEM時候玩過）一些生物信息學的邊角料，題主所說的問題其實就相當於：對有bug的程序進行反彙編來改善程序。寫代碼的人都知道這比登天還難。生物系統較之這個要複雜幾個數量級倍……看看大眾對於轉基因的莫名恐懼就知道了…更不要說把人體轉基因了……

理論是可行的：
最簡便的方法是孕前基因篩查，然後修改受精卵；成年人找幹細胞想辦法；幹細胞找不到，那麼基因都能修改了，定向改變一個普通體細胞轉為幹細胞也不是什麼難事吧~
但具體應用受限於目前分子生物科技的發展水平，作為外行人樂觀估計也得十年之後，保守估計要等數十年後（腦機介面、可控核聚變、人工智慧什麼的到那時候估計也出來了）。

另外腦洞定向大開一把：
不知道題主看沒看過《高達Seed》，講述的就是自然出生的人（傳統人類）與受精卵改造的人（coordinator調整者）之間的紛爭，說白了就是精神潔癖者與完美主義者的紛爭。
調整者不僅生理性能（速度、力量、智力）大幅超過傳統人類、不會得癌症絕症，而且個個俊男靚女。這引起了傳統人類的不（ji）滿(du)，接下來我就不繼續劇透了...
我想說的是，既然人類掌握了遺傳密碼，那麼生老病死的一切問題都不再是問題。人類到時候活個三五百年（乃至永生）都不是問題。到那時，倫理、宗教、傳統的家庭、婚姻關係都將面臨著衝擊...
結果總是合理的，但過程帶來多少傷痛我們現在不得而知~

補充一個觀點，忘記在哪看到的：
修改DNA的一個難點在於，所謂「人類進化過程中的缺陷」很難定義，搞不好就會引發基因歧視現象，類似希特勒對猶太的種族歧視。
比如，除了那些顯而易見會使得患者失去生命的基因之外，如何定義一個基因是好還是不好的呢？侏儒症、巨人症是不好的基因嗎？六個指頭是不好的基因嗎？萬一其中哪個更適合未來世界的生存，是進化的方向呢？

有實例了。

看最新報道：

人類首例體內基因編輯治療在美國實施，有望治癒亨特氏綜合征

人類首例體內基因編輯治療在美國實施，有望治癒亨特氏綜合征

經濟效益也極其顯著：

亨特氏綜合征患者是在基因圖譜上出現殘缺，醫生對此束手無策。唯一緩解病情的手段是每周往患者體內輸入所缺失的酶。作為緩兵之計，酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。

這一次的治療更為徹底，他的基因組信息將永久性改變。
一個月後，治療是否有效將有初步答案。三個月後，該療法的安全性和有效性將進一步得到確認。

如果是永久性的改變的話，那就是一次性的基因治療方法治本，就超過了每年的40萬美元的治標方法了。

我只能說，目前的editing方式，脫靶Off-Targeting令大多數可能都止步臨床

不論病毒載體抑或新的ZFN，CRISPR，以及TALENs（略優）
都面臨這樣的問題

已經實現了，看來。

科技進步真快。

看來當務之急不是治療脫髮，跑步減肥而是好好賺錢，才有資本改造基因。

理論上可以的，但是任重道遠
現在曾經是醫學研究的熱點，後來發現遠不像我們想像的那麼簡單。其實生命是非常懊惱的

重新編程不可以。
在遺傳學上直接改變基因DNA序列來治療疾病比如先天的遺傳性疾病以及後天的腫瘤在臨床進展很小。
國內確實有使用腺病毒或者慢病毒作為載體的抗腫瘤的藥物，但極少，臨床上無法大規模推廣。
但是遺傳學上不可以，表觀遺傳學上可以。
我們可以用過調節特異的基因位點來調節蛋白的表達。

還需要解決epigenetics

~~~被用作這樣的用途上固然是好，可怕的是以後的人不僅把帶遺傳病的基因序列改變，而是用來增強體質，腦力等超出人類極限範圍的基因改良。
想想，別人家的孩紙從受精卵的時候就接受各種基因改良，天生地比我家孩紙要更強壯，更聰明，長得也更好（改變面容的性狀）。我都不知道該怎麼說了....

答案是可以的，但是你要針對全身數百億細胞都做這種修改，只改變一兩個細胞是沒有用的，所以基因修改對於高度分化的個體是沒有意義的

我覺得理論上是可以行得通的但是時間起來不會像理論這麼好實現 DNA是三維結構目前還沒了解是如果構成蛋白質得很多盲區我覺得目前這個方法還是不可行的

想法是可行的，但現實來講屬於科幻片的範疇。