你看到過哪些「重口味」的學術文獻？

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拿來分享一下吧

幾年前看到的PLOS NTD上的一片文章，我認為非常符合幽默的『重口味』的標準：
An In-Depth Analysis of a Piece of Shit: Distribution of Schistosoma mansoni and Hookworm Eggs in Human Stool （深度分析一坨翔：Schistosoma mansoni 和Hookworm卵在翔中的分布）

當時這篇會看到這篇文章貌似是在T某社交網站上看到了有人發了這篇文章的Figure 1. 貼上此圖，博君一笑：

寥寥數筆，鮮活的形象躍然紙上，令讀者忍俊不禁。PS：正真的重口味或許在醫學雜誌上更多。
Link：
http://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0001969

謝邀，面對這個問題我要放大招了。前方高能預警～

我的研究方向之一便是當前大熱的活體分析（in vivo analysis），其中有一個分支叫做植入式感測器（implantable sensor）。

什麼是植入式感測器呢？舉個例子來說明。一些慢性病人，需要長期監控某些生理指標。比如糖尿病人需要定時測血糖，對於病情嚴重者，血糖需要每天測4-7次。血糖不比其他指標，是要抽血檢測的。每天抽這麼多次血，對病人也是不小的折磨。所以，便有很多研究者嘗試設計植入式血糖感測器。這種感測器做好了之後，植入到病人皮下或肌肉中，便可在幾年內長期有效，能夠不斷檢測血糖，免去了病人長期抽血之苦。
（當然，時下的植入式感測器在穩定性，生物相容性方面還有一些問題，至今尚無商業化的設備出現。但相信已為時不遠。）

這裡便有一篇日本東京大學的科學家所做的植入式血糖感測器的工作，Long-term in vivo glucose monitoring using fluorescent hydrogel fibers，發表在著名綜合性期刊PNAS上【1】。這篇文章用一個生物相容性良好的水凝膠來做葡萄糖感測器的基質，在水凝膠里共聚了一個對葡萄糖有選擇性識別作用的熒光單體，如圖1所示。這個熒光單體在和葡萄糖結合後形成剛性結構，熒光會增強，並且熒光顏色由綠色變為藍色。

圖1. 用於長期葡萄糖監測的熒光水凝膠及其檢測原理。

什麼？這個沒什麼重口味的？好吧，這樣子來看當然沒什麼了。關鍵是這篇文章還用了BALB/c Slc-mu/mu 品系的無毛小鼠做實際檢測。

圖2. 熒光水凝膠葡萄糖感測器在無毛小鼠體內的應用。

話說這篇工作做得還真是漂亮，熒光水凝膠葡萄糖感測器在小鼠體內（耳上和頸後）植入一個月後其熒光還未發生明顯減弱。而且這水凝膠還非常方便移除，在用鑷子移除後在原位置幾乎沒有任何熒光殘餘。

圖3. 用來做對比的植入熒光微珠的無毛小鼠。

用來做對比的小鼠就慘了，植入熒光微珠（原有技術）後，其植入部位很快發生了明顯的炎症，而且在過了一個月後，小鼠耳內的微珠竟然消失了！！！（被吸收了）

怎麼樣，這粉紅的顏色，這褶皺的質感，是不是讓你食慾大振呢？在這裡吐槽一句，沒有毛的動物都。。非常。。噁心！！！！

在這裡亂入一隻無毛貓（斯芬克斯貓），不知道你們怎麼看，我是覺得丑爆了！！！真心想不通有人會喜歡這個品種。。。

圖4. 加拿大無毛貓（來源於百度百科）

我在之前有一次看新聞，看到貌似是英國的一家動物園裡養了一隻年老的猩猩。這隻猩猩不知道是因為太老了還是得了什麼病，身上的毛都掉光了，露出了全身粉紅的皮膚。這模樣。。。等我先出去吐一會。。。
這篇新聞的內容是這隻無毛的猩猩成了動物園的明星，吸引了大量遊客圍觀。。。
總之，沒有毛的動物都。非常。。噁心！！！！（包括人類吧？所以人類才要穿衣服，咦，我發現了什麼？）

無毛品系的小鼠在生物醫學領域是非常有用的。首先因為人類也是無毛的，為了模擬人類的皮膚，無毛小鼠顯然比有毛的更加適合。再次，去除了毛髮的干擾，小鼠的腫瘤等癥狀也更加方便研究人員觀察。這裡再展示一篇用於抗癌藥物研究的文章【2】。

圖5. BALB/c 裸鼠用於抗癌藥物研究（注意，右上角插圖高能）。

裸鼠（nude mouse，小鼠）自然讓人不舒服，但是也有文章可以讓有毛的大鼠（rat）讓人無法直視的。

前面談到活體分析的研究方向，除了植入式感測器以外，另外一個更加龐大的分支叫做細胞成像。國內外做這一塊華人課題組非常多，上到Harvard的做超分辨熒光顯微鏡的庄小威，下到國內長春應化所、南京大學、武漢大學等分析化學研究重鎮，都在做細胞成像。

這裡展示一篇高能的Cell上發表的文章，Single-Cell Phenotyping within Transparent Intact Tissue through Whole-Body Clearing，作者是CalTech 的研究小組【3】。這篇文章使用了一種新型的清洗技術，可以將整隻大鼠的組織器官變成透明，可以直接熒光染色後在顯微鏡下獲得單細胞以下的解析度。

圖6. 整隻透明化的大鼠。

動物組織，包括人體不透明的重要原因是因為組織和細胞中的脂肪。脂肪組織對可見光的散射非常大，所以如果將組織中的脂肪分子去除，便可大幅度提升組織的透明度。CalTech的這種技術是將未聚合的水凝膠單體溶液將大鼠的組織液替換後聚合固定，再用表面活性劑將脂肪類化合物洗去，整個大鼠的組織便變得非常透明。

如圖6. 所示，透明化之後的大鼠非。常。惡。心。。還有，這麼像牛蛙是鬧那樣（PS. 牛蛙作為兩棲動物，體內脂肪含量極低，所以顯得透明。嗯，很科學～～～）？

記得我在我們課題組組會上彙報這篇文獻的那天，剛好是師母那邊的小老闆鄧老師加入我們課題組。我們全組就在學校旁邊一家飯店裡聚了個餐，餐桌上不巧便有一道沒燒熟的牛蛙。。。在吃的時候，有個二貨師妹想起了組會上的透明老鼠，讓大家倒足了胃口。。。

不過噁心歸噁心，作為發表在頂級期刊上的文章，其工作還是十分漂亮的。

圖7. 透明化大鼠的各器官熒光3D成像。

上圖展示了大鼠透明化的大腦、腎臟、心臟、肺、腸、腫瘤組織的熒光三維成像圖。圖中展現了令人驚嘆的細節，使人不得不感嘆生命結構之複雜與精妙。

圖8. 透明化與未透明化的鼠腦熒光成像效果對比。

圖中可以清楚的看到，透明化的鼠腦組織明顯可以降低背景熒光，增大熒光成像的信噪比。使得熒光成像可以展現出更多的細節，並達到單細胞表型的程度。

此外，作為國內為數不多的做活體在線微滲析分析技術的課題組，我們組還做了很多非常血腥的大鼠腦活體手術實驗，包括清醒狀態下（free-moving）的大鼠。但是我們組發的文章里往往略去了這些血腥的過程，只用文字和示意圖來概括這一隻只犧牲的大鼠【4-5】。

圖9. 大鼠腦滲析裝置（請忽略我的胳膊。。）。

最後用一幅圖來表達我對實驗動物（尤其是老鼠們）的尊敬～

圖10. 2014年清明節我和師弟給小白鼠們燒紙，疊了15隻米妮母老鼠給它們（我們做實驗用的大鼠幾乎全部為雄性，搞基一輩子可能從未見過異性，想想就可憐。。），希望它們在天堂能夠開心～～燒紙過程中，我們還播放了哀樂、夢中的婚禮、舒克貝塔歷險記主題曲等音樂來寄託哀思～～

（圖片攝於華東師範大學閔行校區動物實驗中心，紀念碑為中心所立。圖中鮮花為生科院在清明節時所獻。碑上文字：獻身科學，造福人類。銘記為生命醫學和研究發展做出貢獻的實驗動物。）

【1】 Heo, Y. J.; et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011, 108(33), 13399?13403.
【2】 Rajesh Kumar; et al., J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 17836?17843.
【3】 Yang, Bin; et al., Cell 2014,158, 945–958.
【4】 Yu Y. Y.; et al., Biosens. Bioelectro. 26 (2011) 3227–3232.
【5】 Qu Z. B.; et al., Chem. Commun., 2013, 49, 9830.

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前方高能預警，吃東西者、待睡覺者、有密集恐懼症與其他一切恐懼症者慎入。多圖慎入。

這學期選了一門叫做遺傳學的課，就是下面這貨：