如何看待免疫療法在腫瘤治療領域中的地位？

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2015年4月21日訊 /生物谷BIOON/
百時美施貴寶（BMS）近日公布了備受業界關注的免疫組合療法Opdivo+Yervoy用於黑色素瘤一線治療的積極頂線數據。與Yervoy單葯療
法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61% vs
11%），完全緩解率22%，疾病惡化或死亡風險降低60%，療效之強勁在黑色素瘤治療領域前所未有。業界認為，該方案將為晚期黑色素瘤提供一個極其重要
的一線治療選擇，再次證明了不同免疫療法的組合方案在腫瘤臨床治療中的巨大潛力。

哈佛醫學院達納-法伯癌症研究所 (Dana-Farber Cancer Institute)醫學副教授F.Stephen
Hodi醫師對該項研究給予了非常高的評價，他表示，這些療效數據在晚期黑色素瘤臨床治療中前所未有，Opdivo+Yervoy方案所取得的高緩解率在
其他免疫腫瘤學製劑臨床研究中也未見報道，CheckMate-069研究證實了該方案在轉移性黑色素瘤的治療潛力，有望為該群體提供一個非常重要的一線
治療選擇。
Opdivo和Yervoy均屬於腫瘤免疫療法，通過靶向免疫系統中特定的調控元件，利用人體自身的免疫系統對抗腫瘤。Opdivo能夠結合至活化
T細胞上表達的免疫檢查點受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統攻擊腫瘤。Opdivo於2014年12月獲FDA加速批准，用於治療無法手術切除或已經
出現轉移且對其它藥物無應答的晚期黑色素瘤患者。
Yervoy能夠有效阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）。CTLA-4是一種T細胞活化的負調控因子，Yervoy與CTLA-4
結合後，能阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用。而阻斷CTLA-4已被證明能夠增強T細胞的活化和增殖。Yervoy在黑色素瘤患者
中的療效作用機制，是間接通過T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。Yervoy於2011年3月獲FDA批准用於不能手術切除或轉移性黑色素瘤，目前該葯已獲全
球40多個國家批准。

一覺醒來看到居然被選到「推薦」了，好驚喜，第一次在知乎認真答題就有這樣的鼓勵。希望能和大家分享，也請大家多多點贊讓更多人看到，謝謝啦

ps，免疫治療不僅僅包括卡控點治療，還包括ACT（adoptive cell transfer)細胞回輸治療，這其中就有非常有希望的CAR-T-即精確改造T細胞的回輸治療，目前還研究的很熱的TCR-T細胞治療，以及其他的腫瘤疫苗。這是一個人很大的概念範圍，但是是腫瘤治療的熱點和希望。

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所謂的腫瘤免疫治療，這是一個古老的概念，它的邏輯基礎是，腫瘤的突變發生在免疫系統的監視之下。誠然，絕大部分早期的腫瘤突變確實都被免疫監視（immuno-surveillance，亦稱之為免疫編輯，immunoediting）所清除了。這是因為，突變腫瘤中的一小部分細胞產生了一種被T細胞認為是「不是自己人」的蛋白，這類蛋白被稱為「新抗原」（neoantigen），免疫編輯的主要敵人就是這些新抗原。不過，腫瘤細胞亦非等閑之輩，它們自身表達一些抑制免疫反應的分子來對抗機體對其的免疫監視，比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。通常，這種自身免疫系統和腫瘤的激烈鏖戰在體內持續好多年，時間長了，我們自身的免疫系統就會產生一種現象，叫做T細胞耗竭（T cell exthaustion），也就是說T細胞表面就會表達一些抑制性的分子，比如PD1，TIM3，LAG3等等，更有甚者，耗竭狀態下的T細胞甚至會釋放IFNγ，誘導腫瘤微環境里的PDL1和IDO上調，讓自身的免疫系統不得發揮作用、繳械投降。這種抑制性的腫瘤微環境，就是很多直接刺激腫瘤免疫反應藥物無法產生作用的原因。

通常我們稱這些「T細胞上腫瘤抑制性通路」為免疫卡控點（immune check-point）。2011年，世界上第一個被批准的免疫卡控點藥物是Bristol-Myers Squibb公司的CTLA4抑制單抗Ipilimumab（Yervoy）。當醫生和醫學科學家們有了新的抗癌武器，那麼很自然的，就會想到將新武器和古老的抗癌方法相聯合，這也有成功的先例，比如說治療B細胞淋巴瘤的CHOP化療方案和CD20靶向單抗rituximab相聯合的使得這類淋巴瘤治療的成功概率大大增加。然而，這些免疫卡控點抑製劑和原來的靶向治療有本質的不同，一些藥物在腫瘤病人中顯示了非常長的有效期，這在以前的靶向治療時代很少見。

隨著第二代免疫卡控點抑製劑--靶向PD-1/PD-L1--的產生，FDA加速批准了一大批免疫卡控點藥物，比如pembrolizumab用於治療惡性黑色素瘤，nivolumab用於治療黑色素瘤和肺癌，等等。將PD1和CTLA4藥物聯合使用，極大的提高了惡性黑色素瘤患者的客觀反應率。由於腫瘤微環境有明顯的抑制性，所以先用免疫卡控點解除免疫抑制環境是明智的選擇。那麼接下來的問題來了，在PD-1解除免疫環抑制的基礎之上，我們目前還有很多與其聯合用藥的選擇。

1. 以免疫卡控點作為骨幹基礎選擇

同時使用CTLA4和PD1抑製劑或許是有道理的，因為雖然CTLA4和PD1都表達在T細胞上，他們的抑制機制卻不同。CTLA4與CD28競爭性CD80/86信號途徑，從而激活T細胞，而PD1則是表達在激活的淋巴細胞上，在耗竭的淋巴細胞上過度表達。在一些I、II期臨床研究中，聯合上述二者能夠顯著提高腫瘤的反應率。

2. 與化療聯合

越來越多的證據表明，免疫治療在很多的腫瘤中都有效，和化療聯合則可以充分利用化療的如下優點：首先是降低瘤負荷，進而保留通過腫瘤壞死暴露新抗原，進而直接影響腫瘤基質細胞。確實也有很多數據支持細胞毒性化療藥物能夠改變腫瘤微環境的免疫抑制情況。比如，歷史上曾經發現環磷醯胺能夠耗竭抑制性的Treg細胞，使用該葯能夠提高免疫反應。此外，其他一些化療藥物，比如5-Fu、吉西他濱、紫杉類藥物能夠降低抑制性大魔頭細胞MDSC的數量。甚至有些化療藥物有「腫瘤疫苗」的活性，增加腫瘤抗原被遞呈給T細胞的數量。在設計臨床實驗時，需注意標準化療的療效是否被抵消。索性，目前的將nivolumab和鉑類為基礎的肺癌化療研究顯示，總的反應率與歷史報道並無差別。

3. 與BRAF抑製劑聯合

隨著免疫治療研究的升溫，既往的一些分子靶向藥物耐葯現象被重新研究，被認為可能與免疫相關。在惡性黑色素瘤中，BRAF抑製劑vemurafenib或許通過交叉提呈（cross-presentation）提高抗腫瘤效果，而很多對BRAF抑製劑的耐葯的腫瘤則表現出PDL1表達上升。在臨床前的小鼠研究中發現，將PD1/PDL1抑製劑與BRAF抑製劑聯合使用能夠提高腫瘤浸潤淋巴細胞的活性，延長生存。所以，目前一些將PD1抑製劑和BRAF抑製劑（如Vemurafenib、dabrafenib）或者MEK抑製劑（trametinib）聯合使用的臨床實驗正在進行。但是，值得注意的是，CTLA4抑製劑Ipilimumab和Vemurafinib聯合使用的I期臨床實驗因為肝毒性大被提前終止了。

4. 與VEGF靶向藥物聯合

著名的VEGFR-TKI（血管生長因子受體-酪氨酸激酶抑製劑）sunitinib能夠抑制腫瘤和血管細胞的生長因子信號，降低免疫抑制壞細胞MDSC在腫瘤內的聚集。目前臨床I期研究發現，將nivolumab和sunitinib聯合使用於腎癌患者，腫瘤的反應率高於二者單獨使用。很多腫瘤會將VEGF釋放入血漿中，重塑和修復腫瘤和血管，VEGF是一個腫瘤預後差的指標。目前有I期臨床實驗將VEGF特異性mAB bevacizumab和PDL1特異性單抗atezolizumab聯合使用，毒副反應輕微。

5. 新靶向--TNFR家族

腫瘤壞死因子家族蛋白一直是腫瘤治療研究熱點。早期的藥物是直接靶向並殺傷腫瘤細胞，但是通常因為毒性較大（尤其是肝毒性）限制其使用。但是二代的藥物，比如4-1BB（也被稱作CD137/TNFRSF9）則有較好的前景。與免疫卡控點不同的是，這類抗體的作用是激活受體，進一步激活T細胞免疫。這與卡控點接觸免疫抑制的功能相得益彰，使二者聯合使用顯得非常有前景。

6. 免疫微環境靶向

我們目前的關注點仍在細胞-細胞相互作用上，具體一點是抗原提成細胞APC和淋巴-腫瘤細胞之間的相互作用上。但是，腫瘤的世界裡有著不計其數的可溶性、分泌性分子在調節著腫瘤的生長分化。下面僅選取一個非常有潛力的分子IDO進行簡單說明。

總結：免疫聯合治療的目的其實是使得更多的病人能夠產生一個長時間的、穩定的療效。對免疫治療療效的評估、預測因子的進一步研究，都讓我們挑戰了對傳統的TNM分期、RECIST反應評估標準，將腫瘤生物學的理解和腫瘤治療推到新的台階。卡控點治療只是一個開始，就好像20年前赫賽汀靶向治療開啟了劃時代的腫瘤靶向治療一樣，需要我們在層出不窮的免疫治療進展中找到打開治療的金鑰匙，是新一代腫瘤科醫生、醫學科學家的職責所在。

參考文獻: Kathleen M.M., Gordon J.F. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets. Nature Reviews. Aug 2015.

NEJM：史上最彪悍的抗癌實驗看到這一則相關新聞，我也是震驚了……如果數據真實可信的話，那麼多個靶點之間抗體藥物的協同效應，應該是非常明顯了！很看好這種聯合療法的應用前景！

我目前博士課題就是做的這個方向，導師也在這個領域還算有名（不在中國）。腫瘤免疫治療現在已經推出第二代: anti-PD-1，效果比第一代好，副作用比第一代輕。其實總體來說腫瘤免疫治療，我不太了解CART治療，單指抗體治療的話，其副作用要遠遠小於化療和放療，並且這些副作用主要是自身免疫病，目前臨床上已經簡單的用激素就可以防止副作用產生，並且不影響抑制腫瘤生長。腫瘤免疫治療主要的缺點就是並不是所有的腫瘤都有很好的療效，目前在黑色素瘤和非小細胞肺癌上療效顯著，但是胰腺癌乳腺癌並不明顯。研究說這主要是由於腫瘤內部免疫細胞浸潤比較少。現在研究熱點就是怎麼樣讓這些不起作用腫瘤變的有治療效果。

腫瘤免疫治療被認為是近幾年來癌症治療領域最成功的方法之一。腫瘤免疫治療在《科學》雜誌2013年十大科學突破中位居首位。2016年~2017年，腫瘤免疫治療兩度被美國臨床腫瘤學會評選為年度首要進展。

毫無疑問，免疫療法是現在抗癌領域最火爆的概念，自然也在國內外的腫瘤患者、投資機構、新聞媒體等圈子，掀起了討論和追逐的熱潮—PD-1、PD-L1、CAR-T、生物治療、腫瘤疫苗、細胞治療，林林總總，不一而足！一時間，各種相關的、不相關的中英文辭彙，連篇累牘，激起瀕臨絕症的病友心底強烈的求生願望。

不少腫瘤患者，對免疫治療，盲目樂觀、躍躍欲試；有的患者，甚至不惜重金、冒著生命危險，去嘗試依然處於研發早期階段的、連安全性都無法保證的「腫瘤免疫治療新技術」。

到底什麼樣的腫瘤免疫治療是靠譜的？什麼是不成熟的？什麼是大忽悠？

腫瘤免疫治療，實際上主要分為兩大類：

一種把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，這種療法一般就是細胞免疫療法。
另一種是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，這種療法就是免疫檢查點抑製劑療法。

細胞免疫療法

細胞免疫療法是把患者體內免疫細胞拿到體外進行改造，讓這些細胞具備對癌細胞更有效、更精準的免疫能力，改造後的免疫細胞回輸到患者體內後，它們會定向消滅癌細胞。這類療法包括LAK、DC、CIK、DC-CIK、CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK以及腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）等。

經過數十年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色臨床效果的是TCR-T、CAR-T，而LAK、DC、CIK、DC-CIK基本被證明是無效的，而NK、CAR-NK、TIL等技術還有待成熟，有待進一步完善。

DC-CIK療法

談到DC-CIK療法，「魏則西事件」不得不提。2016年5月，一個年輕人的去世，曾經點燃了舉國的怒火，引燃了一場席捲全國、波及腫瘤治療全行業的大整頓。這個年輕人，就是魏則西，晚期滑膜肉瘤患者，他所接受的治療就是「DC-CIK」的腫瘤免疫細胞治療。可以這麼說，公眾開始熟悉「腫瘤免疫療法」，始於這一事件，媒體聚焦於這一領域也始於這一事件。

DC-CIK療法是一種療效尚未明確、國外已經淘汰多年的腫瘤免疫治療。DC細胞（樹突狀細胞）的發現者是洛克菲勒大學教授Ralph Steinman，他在2007年患上胰腺癌後，先後採用了三種基於DC細胞的試驗性腫瘤疫苗治療（不是單純的DC-CIK療法），使其生命延長了4年，遠高於一般患者的數周到數月。然而，這種類似於「打雞血」的T細胞回輸療法，在國外已經探索和改良了三四十年，在國內已經紅火了十幾年，卻最終被證實無效，是國內病友上當受騙最多的「重災區」。

TCR-T療法

TCR-T和CAR-T這兩種技術的共同點在於通過基因改造的手段提高T細胞受體對特異性癌症細胞抗原的識別能力和進攻能力，因此也都統稱為「T細胞受體重新定向」技術，但兩者所使用的方法是不同的。

打一個簡單的比喻。CAR-T是一種「換頭」技術，它把TCR的「頭」直接換成一個特異性的抗體，這樣就可以讓T細胞在抗體的指引下直接進攻癌細胞。和CAR-T這種大手筆的改動相比，TCR-T可以說只是簡單地「理了理髮」，做做修飾和改造。當然用來「理髮」的T-細胞並非任何T細胞，而是對癌細胞有一定的識別能力的T細胞，但它們的識別能力通常較弱。通過部分基因修改的方法來提高這些TCR對相應癌細胞抗原的「親和力」和戰鬥力，就形成了TCR-T技術。

比如Adaptimmune公司聯合研發的TCR-T藥物，針對有NY-ESO-1過量表達的多發性骨髓瘤患者。臨床試驗結果顯示80%的多發性骨髓瘤患者有了很好的臨床應答，其中70%的患者達到完全或接近完全應答，平均無進展生存期達到了19個月。這樣的結果可以說是非常令人振奮的。

CAR-T療法

我們來看遠隔重洋的另外一個正能量的故事。2012年，賓夕法尼亞大學的Carl June教授，開始了一項叫做嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）技術應用於兒童急性淋巴細胞白血病的研究，治療的第一個病人是一個7歲的女孩，名字叫Emily Whitehead。

這個小姑娘經歷九死一生，奇蹟般獲得了新生。從那以後，CAR-T技術名聲大噪。四五年過去了，原本已經無葯可治的Emily，依然健康地活著，她的家人和醫生團隊，一起成立了以小姑娘的名字命名的慈善基金會，還受到了美國奧巴馬總統的親切接見。Emily和她的基金會，儼然成了CAR-T技術的「代言人」。

迄今為止，CAR-T技術已經發展到了第三代，最成功的莫過於選擇CD19這個B細胞抗原做靶標了，CAR-T的光芒註定開始閃耀，在慢性粒細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤中取得了顯著的療效。

目前，諾華（Norvatis）以CD19為靶點的CAR-T療法藥物CTL019已經獲得了美國FDA頒發的優先審評資格，有望在近期上市，治療兒童或年輕人中複發或難治性的急性B細胞型淋巴性白血病。2017年4月，CTL019又獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，治療複發性或難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。

Kite Pharma不甘落後也完成了其以CD19為靶點的CAR-T候選藥物KTE-C19的生物製品許可申請的機動送審。

在國內，CAR-T的臨床試驗領先的是中國人民解放軍總醫院（301醫院），使得中國研發團隊躋身於全球CAR-T細胞技術轉化醫學研究領域的前列。已公布的關於CAR-T CD19 針對急性淋巴細胞白血病，CAR-T CD20針對瀰漫大B細胞淋巴瘤以及CAR-T CD30治療霍奇金淋巴瘤的三項I期臨床數據，初步顯示了301醫院CAR-T細胞靶向腫瘤免疫療法相對安全、可行和有效。

CAR-T療法帶來的不良反應不容忽視

最顯著的毒性就是細胞因子釋放綜合征，又稱為細胞因子風暴，細胞因子的大量釋放引起炎症，臨床表現為噁心、高熱、肌痛、不穩定的低血壓和呼吸衰竭。
另外一個不良反應是神經毒性，臨床表現為譫妄、語言障礙、運動障礙、緘默症和癲癇發作。
此外還存在引起自身免疫性疾病的風險。

有一點是明確的，雖然以CAR-T為代表的新型腫瘤免疫細胞治療已經在血液腫瘤中取得了不俗的療效。但是，至今尚未有一款腫瘤免疫細胞治療，獲得歐美國家的上市許可。目前，在國外，都是以免費的、自願的臨床試驗的方式做深入的研究和探索。

去年「魏澤西事件」爆發後，國家衛計委明確規定：任何類型的腫瘤免疫細胞治療，在全世界範圍內，都沒有正式上市，在國內也同樣處於臨床研究階段，不得收費；未來，將按照藥品管理，只有經過科學、規範、嚴謹的臨床試驗確認其安全性和有效性，獲得有關部門的正式批准之後，方可大規模推廣。

說說CAR-T在實體瘤中的臨床應用和實踐。

2015年，Novartis/UPenn（製藥巨頭諾華公司和美國賓夕法尼亞大學）在AACR2015上公布了CART-meso的初步臨床結果，表明CAR-T療法的安全性和有效性在實體瘤方面同樣值得期待。研究人員使分離獲得的T細胞識別一種名叫間皮素（mesothelin）的蛋白，這種蛋白在多種實體瘤中都有高表達。5名多種療法均告失效的受試患者，安全性基本沒有問題，不良反應主要是敗血症、氣短及白細胞水平升高。2名受試者影像上略有好轉，持續有效時間比較短。

一石激起千層浪，有人認為是好消息，有人認為是壞消息。面對並不驚艷的結果，總會找一些理由來鼓舞我們繼續前行。

首先，這次的I期臨床試驗的終點評價指標是安全性，採用的是傳統的「3+3」劑量爬坡方案，劑量範圍從1-3×107/m2到1-3×108/m2，這個劑量不算高。在安全為主的前提下，劑量保守是必須的。
其次，間皮素在多種實體瘤中高表達，正常組織也有表達，並且Novartis/UPenn構建CAR採用的ScFv為鼠原性的，具有一定的免疫原性，其有被自身免疫系統排出的可能，限制了持續存在，而Juno/MSKCC針對間皮素的CAR採用的人源化的scFv，不妨再期待一下。
再者，CAR-T在實體瘤發揮作用需要浸潤到實體瘤並克服腫瘤微環境的抑制作用，雖然在腫瘤部位和外周血中發現了CAR-T，但其與CD19 CAR-T的水平相差甚遠，什麼原因限制了CART-meso的持續存在和擴增呢？已經在研發一些增強歸巢和轉運能力的CAR-T，打破腫瘤微環境的CAR-T，這些CAR-T的結果也許值得我們期待。

此外，試驗評價主要終點的ORR可能不是免疫治療的一個比較好的指標，大多數免疫治療的終點評價指標為OS。

最後，我們對CAR-T的了解可能還遠遠不夠。

在ASCO2015年4月的快報上報道了CAR-T細胞治療實體瘤的一個臨床結果。這個由Baylor醫學院Nabil Ahmed醫生主導的臨床實驗共招募了17位複發的Her-2陽性肉瘤病人。CAR-T細胞是針對Her-2設計。給葯從104細胞/每平方米體表面積的起始劑量開始一直升到108細胞/每平方米體表面積，沒有發現顯著的藥物毒性。在所檢測的9位患者中有7位病人血液中檢測到CAR-T細胞存活超過六周的證據，中位總存活期為10個月，其中一位病人觀察到腫瘤超過90%壞死的臨床表現。

對於CAR-T來說，安全性是第一道坎。在其開發過程中，超敏反應和細胞因子風暴一度被FDA叫停並終止臨床，所以這個報道是令人鼓舞的。至於有效性，尚難評估，一是樣本量太小，二是那例發現腫瘤壞死的病例尚無CAR-T細胞在腫瘤內浸潤的資料。CAR-T細胞治療實體瘤還有許多的坎，比如葯靶，比如CAR-T細胞進入腫瘤的量等。不過，萬事開頭難，過了安全性這一關，後面的路就能繼續走下去。

鑒於CAR-T在血液腫瘤大放異彩，實體瘤的CAR-T也被賦予了很高的期待，希望可以複製血液腫瘤的傳奇可以理解，但是腫瘤和免疫的複雜性，離真正應用於實體瘤還相距很遠，我們需要理性看待，給予時間和耐心。

免疫檢查點抑製劑療法

免疫檢查點抑製劑已經成為目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，也是國內外眾多企業競相角逐的市場。

免疫檢查點抑製劑是怎麼起效的呢？

起效的原因得從人體強大的免疫系統說起。在天生就肩負著殺死外界敵人和保護機體作用的免疫細胞中，有一類專門負責殺傷癌細胞的被稱為T細胞。

免疫細胞清除癌細胞需要兩個重要步驟，第一步是識別，第二步是消滅。當免疫系統出現問題時，癌症細胞就可能逃脫免疫的殺傷。免疫檢查點就是在「消滅」這一步出了問題。免疫細胞明明識別了癌細胞，但卻沒啥反應，變成「圍觀吃瓜警察」。這是因為癌細胞很聰明，它們能給免疫細胞發送各種信號，來抑制免疫細胞的活性。

科學家發現，只要抑制免疫檢查點起作用就可以鬆開攔截，從而激發免疫系統恢復原有的抗癌能力。通俗的說，就是幫助已經識別癌細胞，但處在「吃瓜群眾」狀態的免疫細胞，重獲戰鬥力。目前國外已經上市的免疫檢查點抑製劑有三種，按照上市時間，分別是CTLA-4抑製劑，PD-1抑製劑，和PD-L1抑製劑。本文對目前已經上市或者在臨床研究的免疫檢查點抗體葯做一個簡單的小結。

免疫檢查點藥物分為兩大類，一類是以PD1為代表的抑製劑，一類是激活劑，激活劑目前還處於臨床研究階段。

1、CTLA-4抗體

CTLA-4（Cytotoxic T Lymphocyte Antigen 4），又名CD152，由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質，表達於活化的CD4+和CD8+T細胞，與T細胞表面的協同刺激分子受體（CD28）具有高度的同源性。CTLA-4和CD28均為免疫球蛋白超家族成員，二者與相同的配體CD86（B7-2）和CD80（B7-1）結合。

CTLA-4的免疫調控功能的關鍵體現在控制CD4+FoxP3-、CD8+T細胞以及調節性T細胞（Treg）。CTLA-4能夠中止激活的T細胞的反應（TCR）以及介導Treg的抑制功能。

目前獲批上市的CTLA-4抗體只有BMS的Ipilimumab（商品名Yervoy，2011年獲FDA批准用於治療黑色素瘤）。Tremelimumab最早由Pfizer開發，目前是Medimmune在研究，不過由於臨床表現不佳，並沒有獲批治療任何癌症。

CTLA-4抗體的作用機制

2、PD-1抗體/PD-L1抗體

PD-1（Programmed death-1）是表達在T細胞表面的另一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，為CD28超家族成員，其最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。PD-1有兩個配體，PD-L1（又叫CD274或B7-H1）和PD-L2（又叫CD273或B7-DC）。

PD-L1比PD-L2表達更為廣譜，主要在造血和非造血細胞（包括上皮細胞、血管上皮細胞、基質細胞等）中，由促炎症細胞因子誘導表達。在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1或者PD-L2。這兩個配體與PD-1的結合會導致PD-1的胞內結構域的酪氨酸磷酸化，並招募酪氨酸磷酸酶SHP-2，從而減少TCR信號通路的磷酸化，降低了TCR通路下游的激活信號以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此PD-1通路的抑制會加速和加強自身免疫。

通俗的說，PD-1/PD-L1負責T細胞和腫瘤細胞之間的聯結。

PD-1/PD-L1抗體的作用機制

CTLA-4與PD-1/PD-L1抗體的作用機制

目前批准上市的PD-1抗體有默克（Merck）的Pembrolizumab、百時美施貴寶（BMS）的Nivolumab。批准上市的PD-L1抗體目前有羅氏/基因泰克的Atezolizumab、阿斯利康的Durvalumab和EMDserono/Pfizer的Avelumab。其他在臨床研究的包括BMS的BMS936559，國產PD-1抗體恆瑞SHR-1210，百濟神州的BGB-A317，泰州君實的JS001。

3、LAG-3抗體

LAG-3（Lymphocyte Activation Gene-3）（CD223）和CD4是同源蛋白，但是以更高的親和力與主要組織相容性複合體Ⅱ類分子（MHCⅡ）結合，主要表達在活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞（NK）和漿細胞樣樹突狀細胞，並負調控T細胞功能。

研究表明LAG-3選擇性地上調Treg表面的CD4，因此LAG-3抗體在體內可降低Treg活性，抑制或敲除LAG-3會解除Treg對T細胞的抑制功能。另外，在缺少CD4+T細胞的情況下，LAG-3抗體能夠增加CD8+T細胞的功能。T細胞失能或者耗竭時會表達多種免疫檢查點分子，在慢性感染模型及自身抗原識別模型中LAG-3和PD-1通常都有共表達現象。協調抑制LAG-3及PD-1能夠增強免疫應答，因此目前關於LAG-3抗體的臨床試驗都是單獨或者與PD-1聯用來觀察效果。

目前主要有以下幾家公司進行LAG-3的臨床試驗：BMS的BMS986016，Regeneron/Sanofi合作的REGN3767，Novartis的LAG525。

4、TIM-3（T cell immunoglobulin-3）抗體

TIM-3是TIM家族的一個受體蛋白，在T細胞、Treg細胞、先天免疫細胞（樹突細胞、自然殺傷細胞、單核細胞）表面表達。TIM-3有多種配體。和其他免疫檢查點分子不同的是，TIM-3並非在所有T細胞激活後得以上調，僅在CD4+輔助 T 細胞 1（Th1）和 CD8+細胞毒性 T 細胞中上調，參與協同抑制作用。在由其配體激活後，TIM-3 會抑制效應 T 細胞的活性，並引起外周耐受。TIM-3 對 T 細胞在腫瘤中的損耗起著關鍵作用。TIM-3在用抗PD-1治療產生耐藥性的動物的T細胞中高表達。在獨立實驗中，當抗TIM-3抗體與抗PD-1藥物聯用時可抑制抗PD-1治療耐藥性的產生。

目前在臨床試驗的TIM-3抗體僅查到Tesaro的TSR-022（用於單獨或者和PD-1抗體聯用治療晚期或轉移性實體瘤）和諾華的MBG-453（用於單獨或者和PD-1抗體PDR001聯用治療晚期惡性腫瘤）。

5、TIGIT抗體

TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain protein）是含Ig及ITIM結構域的T細胞和NK細胞共有的抑制性受體，是Ⅰ型跨膜蛋白，包括IgV胞外段以及免疫球蛋白酪氨酸尾巴樣磷酸化片段。TIGIT和CD226競爭結合配體CD155和CD113。體外阻斷TIGIT後能增強NK和T細胞的活化水平，並且也能增加細胞因子的分泌；不同小鼠腫瘤模型中，TIGIT在NK和T細胞上表達顯著上調。

目前在臨床研究的TIGIT抗體主要是Genentech的MTIG7192A，單獨或者和PD-L1抗體Atezolizumab聯用治療晚期或者轉移性腫瘤。

6、VISTA抗體

VISTA（V-Domain Immunoglobulin-Containing Suppressor of T Cell Activation）屬於免疫球蛋白家族，胞外結構域和PD-L1同源。人源的VISTA主要表達在CD4+細胞、CD8+T細胞、CD11b+ 亞群的單核細胞、淋巴細胞、骨髓細胞、樹突細胞亞群和中性粒細胞。目前VISTA的細胞表面受體尚不清楚。VISTA對於抗原呈遞細胞和T細胞有抑制作用。

目前在臨床階段的VISTA抗體是強生的JNJ-61610588。

其它免疫療法

1、溶瘤病毒

自然界存在著一些特殊的病毒，能夠選擇性地攻擊癌細胞，在癌細胞內大量繁殖、裂解癌細胞同時激活人體自身的免疫系統，一起殺滅腫瘤組織；同時對正常細胞的影響相對較小。癌細胞在人體內不受控制地生長，就能殺死人類；病毒在癌細胞內繁衍生息，就能殺死癌細胞—這種「以毒攻毒」的抗癌思路，一直備受科學家的關注。

溶瘤病毒是指一大類能選擇性裂解癌細胞的病毒：

它一方面能直接感染並殺死癌細胞，釋放抗原；

另一方面還能激發免疫反應，吸引更多免疫細胞來繼續殺死殘餘癌細胞。

病毒療法的風險在於劑量控制。太少病毒可能沒用，太多病毒會引起很強的免疫反應，有使人致死的風險。安全性對於溶瘤病毒而言太重要了。

在治療過程當中，雖然溶瘤病毒主要在腫瘤細胞內複製，在正常細胞里的複製能力非常弱，但也要考慮在正常細胞里複製帶來的不安全因素。此外，當我們有了第一代溶瘤病毒，接下來的挑戰很快就是，能不能在保證溶瘤病毒安全性的前提下來提高病毒的複製能力，這就需要對溶瘤病毒進行合理的改造。

目前的溶瘤病毒的給藥方式是瘤內注射，而不是靜脈注射。因為對病人來講，藥物安全性要好，副作用要小，瘤內注射的特點是部位精準而且副作用更小，對實體腫瘤來講，比靜脈注射系統給葯的方式更好。對於廣泛轉移的腫瘤比如血液腫瘤來說系統給葯是非常重要的，所以未來也需要發展系統給葯的方式，不一樣的腫瘤類型採取不一樣的方法。

系統給葯（靜脈注射）的方式最大的挑戰是用量的準確控制。因為溶瘤病毒主要在腫瘤細胞里生長，靜脈注射也會將溶瘤病毒注入正常細胞里，這樣的話病毒會被稀釋，達不到要求的濃度。所以還有一個發展方向是研究靶向溶瘤病毒（改造後的病毒只會進入癌細胞裡面而不會進入正常細胞），前一代的溶瘤病毒可以進入正常細胞而不複製，靶向溶瘤病毒是只到腫瘤細胞，正常細胞它完全不進去。

2015年FDA批准了安進公司的溶瘤病毒產品T-VEC上市，針對的是首次手術後複發的黑色素瘤患者，成為首個獲批上市的溶瘤病毒療法。這是一種經過基因改造的皰疹病毒，大規模臨床試驗證實能大幅度延長晚期惡性黑色素瘤患者的生存時間。

2016年，杜克大學的Dr. Matthias Gromeier開發的利用基因工程改造過的脊髓灰質炎病毒治療惡性膠質瘤的療法獲得了FDA的突破性療法認證。2005年，中國藥品監督管理局（CFDA）曾批准一種溶瘤腺病毒H101在國內上市，用於治療頭頸部癌症。然而，該藥品並未獲得歐美國家的認可。

溶瘤病毒作用機制示意圖

溶瘤病毒的發展趨勢是變得更加強大，科學家不僅改造溶瘤病毒本身，更希望免疫刺激因子或免疫檢測點的阻斷跟溶瘤病毒聯合使用，增強療效。另一個挑戰是，目前溶瘤病毒只是瘤內注射，能不能通過靜脈注射，是未來關注和發展的熱點。越來越多跡象表明：聯合用藥一定比單個用藥效果更好。在聯合用藥過程中選擇什麼藥物聯合，聯合比例怎樣，不良反應該如何平衡。

2、腫瘤疫苗

疫苗，大家都聽說過，麻風腮、百白破、糖丸等，這都是小孩子的事；乙肝疫苗可以預防肝癌、人類乳頭瘤疫苗可以預防宮頸癌，這也是大多數人了解的東西。

腫瘤疫苗分為兩類

一類是預防由病毒感染引起的腫瘤，例如HPV疫苗，是給健康人群預防準備的。
另一類是治療性疫苗，包括T-VEC以及Provenge，是給已經得了癌症的病人用的疫苗。

科學家嘗試通過多種手段，如滅活的癌細胞、癌細胞特有的蛋白質、被癌細胞在體外激活的樹突狀細胞等，來刺激人體的免疫系統，希望它們不再「沉睡」，起來奮勇殺癌。然而，腫瘤都已經長那麼大了，癌細胞都已經身經百戰、狡兔三窟、詭計多端了，單憑一個疫苗，要想幹掉它們，談何容易。
因此，二三十年過去了，至今仍沒有一個特別成功的治療性腫瘤疫苗出現。唯一的例外是Provenge。該葯是Valeant旗下Dendreon公司的首個也是唯一一個上市產品，也是FDA首個也是目前唯一一個批准上市的治療性癌症疫苗，開創了腫瘤免疫療法的新時代。Provenge憑藉總生存期（OS）相比對照組延長4.1個月的獲益在2010年4月獲得FDA批准用於去勢失敗的晚期前列腺癌（mCRPC）。然而，由於療效有限且研發這個產品的公司經營不善，目前已基本停產。公司幾經轉手，目前已經被一家中國公司三胞集團收購。

迄今為止，疫苗還沒有在肺癌中表現出顯著的療效，大量的肺癌疫苗臨床試驗還在進行之中。古巴第二代肺癌疫苗Vaxira就是最近國內熱炒的一種疫苗。Vaxira是古巴哈瓦那分子免疫中心研發的一種治療型非小細胞肺癌（NSCLC）疫苗，該藥物在古巴、秘魯、哥倫畢業、委內瑞拉等國上市，用於晚期NSCLC經一線標準治療至少穩定療效後的維持治療。FDA在2016年秋批准三期臨床試驗在美國進行。

總的看來，前幾年該領域處於頹勢，近兩年由於免疫檢查點抑製劑的成功以及多種其他類型的腫瘤免疫療法的興起，聯合用藥的可能性使得治療性腫瘤疫苗領域有復甦的趨勢。

腫瘤免疫療法說起來東西很多很多，大家要是感興趣的話，可以關注我的公眾號：iduudi

人體特異性免疫在腫瘤治療中的重要地位目前並未得到主流認可。當然，我指的不是現在市面上的「免疫療法」。

免疫療法 --- 抗癌治療的「第三次革命」

說起這個被業界稱為抗癌治療的「第三次革命」的免疫療法。我首先會想到「自強不息」這個成語。不是嗎，自身強大了，才能打敗對手。

之所以說它是一次革命性的突破，正是因為相對第一次和第二次革命，即傳統化療或靶向治療，它有一個本質區別：針對的是免疫細胞，而不是癌症細胞。具體點，就是激活人體的免疫系統，讓免疫保護機制去消滅腫瘤細胞。聽上去還是很讓人歡欣鼓舞的。

其實，仔細想想，有關抗癌領域，曾有過多次讓人興奮的事件，總以為，哦，這回癌症有救了！…… 遺憾的是，每回都是熱熱鬧鬧一陣以後，又偃旗息鼓了，這麼多年過去，科學家們前赴後繼，白花花的銀子花了不計其數，研究似乎並沒見有什麼突破性的進展？！

這次又會如何呢…… 自強不息當然好，但千變萬化的人，面對千變萬化的癌細胞，又豈是一個「強」字就能化解？

但不管最後結果怎樣，努力探討才能有發展。先看看到目前為止，這個目前熱火朝天的抗癌免疫研究領域的最重要的成果吧。據文獻資料：

1）2011年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物Yervoy (ipilimumab，易普利姆瑪)。雖然增加了病人生存時間，但很多病人對它沒有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。

2）2013年，作用於相同靶點PD-1的兩個新藥物，施貴寶的nivolumab (商品名：Opdivo) 和默沙東的pembrolizumab(商品名：Keytruda)，發布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了! 據稱，這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1-2個月的生存時間，而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年 !

從這些科研數據，我們是不是可以做這樣一個小結：

首先初步成果是有的，畢竟從已有的病例，生存時間從以周計算到了以年計算。雖然病例還很有限。其次，只能說這還是個案和短期效果，而且是針對某些腫瘤的某些病例。也就是說還是一些局部的或者微觀層面的突破。

另外，說到抗癌免疫，可能還需提一下這些年來國內盛行一時，卻疏於管理而導致市場比較混亂的細胞免疫療法。正如來自果殼網的一篇報道所述：「目前細胞免疫治療並不是對所有患者、所有腫瘤都有療效。其臨床療效與患者體內的腫瘤體積大小、治療時機、免疫細胞細胞數量與活性、輸入人體途徑密切相關。因此，對不同病人、不同病種、不同分期的腫瘤療效也不盡相同。」

而最近有關此領域研究進一步加溫，如火如荼的動力，我想也正是是緣自於上述被稱為「美國精準免疫抗癌治療取得重要突破」的案例報道吧。文摘一段，看起來確實稱的上精準：

「約翰霍普金斯大學腫瘤學家Dung Le和Luis Diaz等在大腸癌和其他類型癌患者腫瘤組織中查找存在DNA錯配修復基因突變的目標。將48名患者分成2組，1組存在這種基因突變，另1組不存在這種突變。全部患者都給予PD-1抑製劑 pembrolizumab (Keytruda) 治療2周。結果令人鼓舞，那些存在這種突變的患者大部分對治療產生了非常好的反應，而沒有這種突變的患者反應很少。」由於大約3-4%的惡性腫瘤患者存在這種特定突變，這些患者中將有很大比例從這種PD-1抑製劑治療藥物中獲得延長壽命的機會。

說到這個話題，我又想起了美國同行Z君，很想聽聽她的觀點。於是今天一早又發出了信息。真可謂心有靈犀，Z君很快回復了：

「腫瘤免疫治療由於其選擇性，有效性以及因此的比較低的副作用，由此一直是腫瘤治療研究的熱點，也是非常有前途的。只是免疫系統的極大的變異性以及很難用體內實驗來跟蹤等讓這方面的研究一直沒有大的突破。所以目前比較成熟的免疫治療依然局限於很少的幾個單克隆抗體和一些針對某類腫瘤的個案。一旦有突破，免疫治療一定會給腫瘤治療帶來根本性的突破的。」

停頓片刻，Z君繼續說道：

「因為腫瘤發病的最終原因是突變了的細胞得以逃避機體免疫系統的清除。所以免疫系統在其中起著關鍵的作用。只是這個領域的研究太困難。我離開實驗室15 年，一年前回去，84 歲的導師和我談科研的第一句總結就是：這個領域和你離開時相比沒有多大進展，儘管試驗的方法更多了……（我們研究的是為什麼機體能應對不同的抗原產生無窮多種類的抗體所謂supermutation)。」

很認同Z君的觀點。抗腫瘤免疫療法，從理論和思路上來說是充滿希望的，到目前為止也確實取得了一些新的進展。但從對整個抗癌領域的宏觀層面來說，仍然還是任重而道遠，有很長的路要走。

（公眾微信號：小一時空原創）

我把我訂閱的《環球科學》2016年5月號系列文章《免疫療法：抗癌轉折點》（部分）拍照發上來，供大家參考。

五一假期本該是朋友圈po旅遊照po美食照的季節，卻被魏澤西事件刷了屏，百度及莆田系也再次被推上風口浪尖。與此同時，癌症免疫治療也帶著負面形象進入很多人的視野。

首先簡單介紹一下『害死』魏則西的『DC-CIK』免疫療法。人體內幾乎每天都會產生癌細胞，但為什麼絕大多數人不會得癌症呢？這還要歸功於人的免疫系統，尤其是可以殺死癌細胞的T細胞。但是T細胞本身並不具備識別癌細胞的本領，它只有在DC細胞的指引下才能行使功能。DC細胞發現癌細胞後會把癌細胞的重要特徵『告訴』T細胞，經過『學習』後T細胞就可以準確攻擊具有該特徵的癌細胞。可見，DC細胞相當於戰爭中的偵察兵。而CIK細胞則為包括T細胞及NK細胞在內的一類免疫細胞。

洛克菲勒大學的Ralph M. Steinman教授在被診斷出胰腺癌後一直通過分離自己血液中的DC細胞，經過體外擴增及激活後輸回體內增加『偵察兵』的數量進行治療。該方法讓原本只有三個月左右生存期的Steinman存活了近四年，他也因為DC細胞治療的研究獲得2011年諾貝爾醫學獎。2010年第一款DC細胞治療產品Provenge也經過FDA的批准並上市用於前列腺癌的治療。由此可見，該治療方法對於某些癌症並非完全無效的，更談不上害死了魏則西。筆者甚至認為，排除莆田系、虛假宣傳、武警二院等關鍵詞後，魏則西接受的治療方法是有一定科學依據的，因為他不幸罹患的滑膜肉瘤是不治之症，相信在此之前他已嘗試了手術放化療等常規療法併到了山窮水盡的田地。

DC細胞治療先驅Ralph M. Steinman

但又不得不指出DC細胞療法只對&<10%的病人是有效的。截至目前，FDA也只批准了DC細胞用於前列腺癌的治療。那麼魏則西是怎樣感到自己被欺騙的呢？細胞免疫治療不同於可批量生產的傳統藥物，長期以來對其藥品屬性還是醫療技術屬性認定也不明晰，因此中國葯監局與衛計委對其監管也是相互推諉。按照目前中國的規定，三甲醫院或省及以上醫院都可進行該治療，但對該治療的適用範圍及使用程序卻沒有相關規定。寬鬆的監管政策及利益的驅使使該技術的使用在中國各個醫院遍地開花，其宣傳也與性病牛皮癬小廣告出現在了同一根電線杆上。高昂的費用，難以保證的質量，誇大的宣傳及對病情的絕望使魏則西深感他遇見了人性中最大的惡。

癌症免疫療法本是一項很有前景的技術，它甚至是治癒某些癌症的最終答案。新一代免疫療法如CAR-T療法，PD/L-1抗體，CTLA-4抗體等開展的如火如荼。但與此同時，中國也急需相關政策的頂層設計，避免病人及家屬受到欺騙的同時，也為免疫療法發展創造一個更好的生存環境。

一說到腫瘤，人們第一個反應就是切掉它。手術、放療、化療就是切掉腫瘤時，不可或缺的三大武器。但遺憾的是，並非所有腫瘤都可以一切了事。

舉個臨床案例吧：

59歲的趙女士在老家醫院確診為右腎癌，隨後切除了整個右腎。兩年後檢查發現，癌細胞已經轉移到了肺部和肝部，只得再次入院治療。

更不幸的事情發生了，癌細胞又轉移到了腦部。在接受頭部放療後，趙女士腦部的腫瘤比發病時小了些，情況穩定下來了。然而，病魔仍然窮追不捨。2010年12月，趙女士的病情加重，出現腦水腫，醫生給其注射甘露醇以維持治療。在腫瘤多次複發的情況下，2011年1月趙女士經病友介紹選擇了細胞免疫治療。治療後，頭顱病灶縮小，腦水腫好轉。趙女士感到精神狀態比以前好很多了，一說起細胞免疫療法，趙女士和家人連稱「不可思議」。目前正在接受第二次細胞免疫治療。

那麼，什麼是細胞免疫治療，它到底是如何應用在腫瘤治療中的呢？

技術改良，抗瘤功能增百倍

臨床現在多採用國際領先技術，以樹突狀細胞（DC）和細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)的殺瘤作用來治療腫瘤。並在此基礎上進行技術改良，使得這些細胞的識別腫瘤和抗腫瘤功能增加百倍以上。

DC細胞就像是雷達，能主動搜索、識別腫瘤細胞，並把信息傳遞給免疫活性細胞，促進其激活和大量增殖。這種細胞免疫治療能提升病人自身免疫，CIK就像是精確制導的導彈，精確地殺傷腫瘤細胞，抑制其生長，特別是它擅長清除殘留、微小轉移病灶，防治癌細胞擴散和複發，並提升機體免疫力。

提高生存率，彰顯人性化

醫生的任務就是通過細胞免疫治療，從患者體內取部分免疫細胞，然後在其體外進行培養、誘導、激活等操作，使其抗腫瘤的活性大大提高後，殺傷性也會大大提高，再把這些本來就源於病人自身，並在體外被激活了的抗腫瘤細胞，回輸到病人體內，細胞們就像一支經過特殊訓練的特種部隊，重新回到人體去殲滅盤踞在患者體內的敵人———腫瘤細胞，接受改良後細胞免疫治療的部分腫瘤患者的生存率達到70%。

「這種以其人之道還治其人之身」的治療方法，不僅不會傷害患者本身的正常細胞，還不會給患者帶來嘔吐、脫髮、體質下降等癥狀，使病人生活質量得到明顯改善，是比較人性化的治療。

理性看待「救命稻草」

很多人說細胞免疫治療腫瘤，是腫瘤患者最後一根救命稻草，但我並不認為有這麼絕對。細胞免疫技術治療腫瘤，還有很多禁忌證，它雖然適用於大多數實體瘤和血液病，但對於T細胞淋巴瘤患者、自身免疫功能紊亂者、器官移植的患者，以及哺乳期及妊娠期患者、嚴重病毒細菌感染者並不適用。

這項技術的確對於早期實體瘤病人而言，能提高治癒率；

對於晚期病患而言，能延長生存率，改善生存質量。

但對於病情發展迅速的患者，效果就比較差；而且也不支持用它來替代化療等治療，傳統的手術、放化療跟免疫療法相結合的治療方案是今後腫瘤治療的發展趨勢，比傳統的單一治療療效更明顯。希望適用細胞免疫治療的患者，及早能接受治療。

實體腫瘤不太了解，聽說也可以引起腫瘤（我記得文獻里說是黑色素瘤）組織變小。血液病方面CART已經運用在臨床上有一段時間了，而且已經發展到了第三代，和放化療結合可以顯著提高治癒和緩解率，是治療腫瘤的一個挺好的方向。缺點就是副作用比較大，治療後會引起細胞因子風暴，就是免疫系統對正常細胞也有作用，大部分都會高燒，嚴重的會多器官衰竭，甚至死亡。制定治療方案應該根據病人情況。所以我覺得推廣到一般醫院應該也不容易。

嗯

閱讀說明：

時效性：數據/資料截至2015年
內容：名詞釋義，部分相關理論、技術簡介。不具備醫學專業指導性。為參照相關資料、研究報告整理，僅供參考。如有偏頗，請指正

1. 發展歷程

LAK (Lymphokine Activated Killer Cells, 淋巴因子激活的殺傷細胞)
CIK (Cytokine Induced Killer Cells, 細胞因子誘導的殺傷性細胞)
TIL (Tumor Infiltrating Lymphocyte, 腫瘤浸潤淋巴細胞)
CTL (Cytotoxic T Lymphocytes, 抗原特異性的細胞毒性T淋巴細胞)
CAR-T (Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, 嵌合抗原受體T細胞免疫療法)

2. PD-1/CTLA-4 1抑製劑(增強T細胞活性)

PD-1 (Programmed Death-1，程序性死亡分子)： PD-L1(Programmed Death-Ligand 1)為PD-1的配體，兩者結合後可提供抑制性信號誘導T細胞凋亡。因兩者在T細胞和腫瘤細胞均有表達，腫瘤細胞可通過PD-L1觸發PD-1，令T細胞失活
目前，抗PD-1/PD-L1免疫治療已在黑色素瘤(Melanoma)和非小細胞肺癌 (NSCLC) 等領域取得了一定成功，已上市葯物包括 Yervoy 、Opdivo(Bristol-Myers Squibb)以及Keytruda(Merck)。其中 Yervoy抑制CTLA-4活化T細胞，與PD-1抑製劑機理類似

3. CAR-T細胞免疫療法 (嵌合抗原受體T細胞免疫療法)

CAR-T治療即通過體外改造T細胞，賦予其抗原識別功能，回輸體內識別殺死癌細胞的治療方式
於國際上，諾華(白血病)、Juno(卵巢癌)、Kite(成膠質細胞瘤)、Cellectis (多發性骨髓瘤)已展開CAR-T靶點項目(抗原定位)
CAR-T已於白血病治療取得一定成效，但尚未攻克實體腫瘤。同時面臨安全隱患(如細胞因子風暴)、靶點依賴、造價高昂等多種問題
傳統手術可通過摘除局部病灶(早期)治癒，對於已經產生血液轉移的癌症治療效果甚微，放療只對部分病理分型和病灶敏感，而近80%的化療治療基本無效。相比較於傳統治療方法，細胞免疫治療主旨以激活自身T細胞殺死癌細胞；基於此理論基礎，治療方案具有研究價值（即或有望實現更為安全、精準的治療等），前景值得期待
CAR-T治療流程示意圖

資料來源：ASH (The American Society of Hematology, 美國血液學會)；Sloan Kettering， Lancet，研究報告及新聞等

【END】

路雖漫長，充滿了希望

有沒有聽說過五種複合免疫療法，對治療胸腺瘤有效嗎？

不想讀paper，只想知道這種免疫治療，做還是不做？現在技術成熟嗎？真的能有效果嗎？在我這個外行看來，只種方式是一種理想型，真正的療效能達到多少呢？

曾經是免疫治療中心的，提醒各位，在中國免疫療法百分之九十都是騙人錢的，具體請搜索魏則西事件！！！！！！！

最近幾年會火一下，但是免疫療法還有很長很長的路要走，畢竟很多機制還是搞不太清楚。。。