現在的疫苗生產還是主要依賴雞蛋嗎？

11-27

因為今年流感爆發的原因，想到這個問題，貌似傳統的疫苗生產一直是用雞蛋為載體的，那如今的疫苗生產還是主要依賴雞蛋嗎？
如果是的話，為什麼一直沒有效率更高的解決方案？
如果不是，那新的方法優勢在哪裡呢？
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目前我在諾華即將被賣給CSL的疫苗部門做下游研發（protein purification），對流感疫苗知道的比較多一些，就簡單對這部分回答一下吧。其他疫苗不熟悉，不便作答。

全球主要流感疫苗生產廠家基本都還是以基於雞蛋（egg based）為主。原因很簡單，便宜。想像一下，每一個雞蛋都是一個密閉的無菌生物反應器（bioreactor），配合發達國家高度產業化的養殖行業成本可以做到很低。一個雞蛋最終提取分離的抗原成分（hemagglutinin, HA）差不多剛好可以做成一劑（one dose）。

我現在所在的諾華是全球第一家美國食品藥品監督局（FDA）批准的基於細胞培養的（cell-culture based）流感疫苗生產廠家。對外沒有公開的成本公布。但是聽同事說，細胞培養的成本遠不是雞蛋的對手。這也是為什麼其他競爭對手沒有動力去開發生物製藥界早已成熟的細胞培養生產體系的原因。

成本，成本，還是成本。

樓主可能要問了，那為何諾華還要去開發細胞培養的流感疫苗呢？人傻錢多嗎？

必須不是。

大製藥公司都是股東利益驅使的。哪裡有錢賺（或者潛在的賺錢機會），哪裡才會有大公司撲上去。而這個賺錢機會就是2009年時爆發的豬流感帶來的深遠影響。

基於雞蛋的流感疫苗確實便宜。但是生產周期長，供應鏈上也是個大問題。想像一下流行性流感（pandemic flu）突然爆發時候的情景。你去哪兒一下子弄幾千萬枚甚至上億枚雞蛋？把全美甚至全歐洲的雞場全都動員起來也沒法跟得上。更別提對禽類市場以及相關食品加工行業的大震蕩了。

所以09年的豬流感以後，各國政府（主要是發達國家）意識到了這個問題的嚴重性，重金懸賞製藥公司解決這個戰略儲備上的問題。注意這不是實驗室里做出個好看的數據就算是找到了解決方案了，而是要在1到3個月內供應全美一半人口流感疫苗的系統工程。

這點上細胞培養的規模擴大化（scale up）就輕鬆勝出了。

先寫到這裡，改天補充完整。

-----------------6.22 更新-------------------

前面提到細胞培養的規模擴大化優勢很明顯。多明顯呢？傳統的雞蛋生產體系，之前有知友提到了，基本是三到六個月。細胞培養差不多是一到三個月。

粗看只是兩三個月的差距，但是對流行性流感熟悉一點的都知道，時間就是生命啊。特別是流行性疾病。回想一下03年的SARS，去年下半年開始的埃博拉病毒。六個月，基本等你疫苗生產出來，這一波疫情都已經過去了。所以細胞培養貴是貴一點，但是實效性上完勝雞蛋。

細胞培養另一大優勢是其細胞株系更貼近人類細胞，因為用的是哺乳動物的細胞系。前兩個星期去聽一個專題研討會，裡面提到這兩年市面上流感疫苗的抗原和實際流行的病毒株系錯配率顯著上升。這就意味著你流感疫苗打了白打，因為你的免疫系統模擬考（打疫苗）的是江蘇卷，卷子發下來（實際感染的）是北京卷。為何會錯配？一方面是世衛組織押題沒押對（來年流行病毒株系預測不準），另一點大家懷疑的就是因為採用的是雞蛋系統，畢竟是禽類的那一套細胞器和DNA，病毒在禽類和哺乳動物細胞內表達時會有差異（蛋白質修飾時不同的甲基化？不同的基因重整[reassortmemt]? 這塊不是很懂。手機回答，不太方便查資料，請病毒學家們補充哈）所以細胞培養有可能會減少疫苗的錯配率。

哦對了，細胞培養的另外一大優勢是，對雞蛋過敏的人不能打雞蛋生產的流感疫苗。

至於細胞培養的生產體系本身沒啥可說的，之前講了，全都是非常成熟的生物製藥生產體系。最大的挑戰是流感病毒變異太快，所以每年都得重新優化上游和下游的生產參數。當然大家也在研究各種一勞永逸的生產方法。這個偏題了，也涉及到一些商業機密，有機會另開一題可再講講。

放著我來，這個屬於生物製藥工藝開發過程（Process Development）中的一個問題。我的同行@崔翔已經回答的很不錯了。

先扯遠一點，介紹一下背景知識：

疫苗本身的作用機理類似於防火演習，通過模擬將來的微生物入侵（病原的輸入），讓身體做好準備，預備好武器（產生抗體）。等真正的危險來臨之際，身體就可以迅速做出反應，在病原造成破壞之前將其幹掉。

疫苗類似於防火演習的道具，它必須能模擬出真實情況（能刺激產生正確的抗體）。按照疫苗自身（抗原）的性質，大概分以下幾種

滅活疫苗：把真正的病原微生物培養出來之後殺死，注射入人體。好處是最簡單快速，研發周期短，壞處是作用往往不夠強，而且往往副反應比較大。
減毒活疫苗：把真正的病原微生物改造，讓它們可以感染，但是不會讓人發病，然後培養出來。好處是效果好，壞處是需要漫長的開發過程，而且可能會有安全性問題（發生毒力逆轉）。
亞單位疫苗：也包括了衍生出的假病毒(VLP)疫苗。把微生物的結構上的一個或者幾個蛋白拿出來。好處是安全，壞處是研發周期長，而且作用往往不強（需要佐劑）。

可以看到，前面兩種疫苗，都需要一個飼養（培養）真正病原微生物的過程，無論它本身是減毒的還是接下來要被滅活的。本題中的雞胚(egg-based)生產工藝就是在這個過程中（業內稱上游工藝,upstream process）使用的一種技術，而且只針對病毒類疫苗。算是疫苗工藝中比較傳統的一種上游培養技術，只是因為流感而比較出名。

下面來回答問題：

事實上題主這個問題，在業界已經討論了十幾年了，因為做疫苗的人都在憂(deng)慮(dai)全球流感大爆發，所以主要的討論以流感疫苗為主，目前基本算是有了共識。雞胚疫苗的最大優點是安全而有效，而Safety和Efficacy這兩點是疫苗的根基，這也是雞胚工藝長盛不衰的原因。但是其缺點也確實很明顯的：

原料的供應鏈：雞蛋的供應是最大的限速步驟，這種雞蛋不是大家超市買的，而是潔凈度最高的SPF雞蛋。如果流感全球爆發，肯定是頂不住的。
禽流感的憂慮：如果是H5類型的流感爆發，這種流感病毒很有可能會殺死雞胚，導致整個雞胚生產線無法使用。
過敏性：有對雞蛋過敏的人無法使用。

其他諸如可放大性差，工藝穩定性不高等等缺點就不細說了。所以，使用生物反應器，用哺乳動物細胞(cell-based)來替代雞胚生產病毒，是工業界無可避免的趨勢（雖然進展略顯緩慢），它的主要優點如下：

無原料供應問題，只需要培養基，一管細胞擴增生長。
無禽流感的擔憂，也不會造成過敏。
如果是亞單位疫苗，可以形成非常短的響應周期，可以進行緊急響應。這在全球流感大爆發的情況下顯得尤為可貴。

如同硬幣的兩面，優點如此，缺點也同樣存在：

安全性和有效性，疫苗的兩大根基還不如雞胚牢固。畢竟是個新的東西，FDA很謹慎，各項指標也更嚴格，對下游工藝的挑戰也比較大。
完全不同的生產線導致額外投資。一條雞胚的生產線運行的很好，在沒有流感大爆發的情況下，大家都沒有心思去換，這是一個循序漸進的過程。

前面 @崔翔提到的成本問題，雖然也是原因之一，事實上並不是很核心。因為公司的成本合算(Cost of Goods calculation)中，物料成本(material cost)只是很小的一部分，大部分都被廠房折舊，研發投入等等，也就是運營成本(operation cost)所佔去。如果說成本高，更多的是指更新生產線所需要的成本。

總結：細胞培養技術(cell-base)取代雞胚培養技術(egg-base)是個大的技術趨勢，但是一個漸進的過程，如果沒有外界的刺激（比如流感大爆發），會用很長時間。

本人疫苗公司的，來回答一下這個問題。
目前很多公司的很多產品還用的是雞胚生產疫苗，國外的公司也是，全球最大的SPF雞蛋供應商就在美國，國內也有很多SPF雞蛋供應商，但是但是但是，基本都達不到國家要求的SPF標準。所以從安全、有效、成本等各方面考慮，都必須要求有更先進的生產辦法。
目前最先進的應該是細胞懸浮培養，病毒接種在逐級放大的細胞反應罐里的細胞里，最後收穫。優點很多：安全，只要生產原料沒有污染，生產過程全封閉全電腦監控，很難污染；效率高，一個500L的反應罐相當於3萬枚雞蛋的產量；節省人工，不需要大量的生產工人去接種、收穫等；產品波動小，只要各種參數不變，控制的好，批與批之間的差異會小很多；節省成本，進口SPF雞蛋十多塊錢一個，買不起；還有很多優點，不一一贅述了。缺點：前期投入大，基建和硬體投入太高，很多企業沒有這個實力；國內的生產人員大多是傳統雞胚或轉瓶生產技術培養出來的，直接跨代到懸浮培養，還不能熟練操作；折舊成本高，基本是生產線滿負荷生產兩三個月就足夠賣一年了。
大致就是這些，啥時候想到其它的再補。

當然不是的啦，主要為以下幾個階段：egg-based——cell culture——baculovirus——E.coli等，成本越來越低，生產效率越來越高。

在某疫苗企業做了半年研發，當然比不上樓上各位了。
恰巧實在純化部門，所以還是知道上游的產物是怎麼來的。
傷寒的多糖疫苗，來自於發酵，通過化學偶聯結合蛋白；
肺炎多糖，發酵；
狂犬活病毒來自猴腎細胞培養的；
重組乙肝是也發酵出來的；
小企業，主要就做這幾個~~

在雞蛋中培養疫苗病毒是因為流感病毒在雞蛋中生長得好，且雞蛋便捷可得。而且工藝成熟，穩定。
比起培養細胞做重組蛋白來說無論是時間還是費用都要省一些，因為每年的流感病毒都是不同的。
世衛組織的網頁上很好的說明了這個問題。http://www.who.int/csr/disease/swineflu/notes/h1n1_vaccine_20090806/zh/
至於其他的疫苗，如果是抗原非常清楚而且穩定的話，那麼做重組蛋白的效率和安全性都要高。這個不能一概而論啦。

謝邀 @袁霖
對於疫苗的生產不甚了解，只是對抗體的生產了解一些，抱歉
坐等有學之士回答

在生物製藥行業做了七年人用狂犬病疫苗研發，離開好幾年了！
流感大部分都是雞蛋上接種培養滅活純化得來的！細胞培養是個趨勢，因為雞蛋培養需要人多，勞動量大，人力成本高，但工藝比較成熟。細胞培養在反應器里進行，需要微載體，物料成本高，但是人力成本低！但工藝不太成熟，尤其是細胞DNA的去除！

雞蛋主要用作滅活流感疫苗的製備。此外，諸如脊髓灰質炎減毒活疫苗用的是細胞培養。當然像卡介苗這類滅活細菌疫苗直接用培養基養細菌，隨後除雜滅活即可。而目前的重組亞單位乙肝疫苗則是採用基因工程技術構建工程菌發酵提取蛋白並純化製成。還有些多糖疫苗如肺炎鏈球菌疫苗則是通過對各血清型肺炎鏈球菌多糖進行提取純化製得。以上便是我此刻能想到的一些常規疫苗製備方式，希望能幫到你，歡迎各位補充指正。

可憐的小雞，被我同學夾斷了一條腿。
雞的新城疫病毒收毒。

流感疫苗需要雞蛋（準確的說是雞胚，已經有成型的胚胎），其他絕大部分疫苗，不，，需，，要！

絕對不是

要糾正一下題主和答主。不是雞蛋，而是雞胚。
雞蛋指的是未受精的卵。我們平時吃的雞蛋，就是這種沒有受精的卵。
而雞胚指的是已經受精的卵，可以孵化出小雞的。

細胞
雞胚
動物
大概是這三種

是嘛

不是

流感疫苗多半是，其他的不一定

流感是主要基於雞胚，重組乙肝是CHO細胞，狂犬和甲肝是VERO細胞，肺炎看是多糖還是蛋白，現在新的技術基於蛋白的疫苗，基本都是基於大腸桿菌，所謂基因重組蛋白，細菌發酵罐獲得，百白破也是發酵罐

季節性流感病毒的疫苗目前還是大量的用的雞胚，但很多其他疫苗都不是雞胚培養出來的。

我們正在做一個中國禽流感全面免疫評價，8月份文章發表後，估計到年底中國禽流感的全面免疫政策必將終止。

總結....。
如果人類需要更快速的前進，必須經歷更大的災難，否則所有節奏都不叫快。全世界統一觀念....擦