為什麼現代藥物大多是小分子藥物？

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因為這是歷史發展的其中一個階段...

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首先我要將這個問題理一遍。

為什麼現代藥物大多是小分子藥物？

大多是小分子藥物的意思就是，還有小數是大分子藥物...
既然如此，我們來看看到底小分子藥物有多少...

首先引用一下別人的數據：
【請原諒我不解釋來源的權威性，不過我會盡量標註】
ftc.gov 的頁面

我來解釋一下這是啥。NME：new molecule entities; NBE：new biopharmaceutical entities.

我來解釋一下這是啥。NME：new molecule entities; NBE：new biopharmaceutical entities.
折線圖中棕色代表每年的新化學實體（小分子藥物）的數量；綠色代表每年新生物藥物實體（大分子藥物）的數量；紅色是兩者總和。

從歷史上看，從上世紀二三十年代發現青黴素開始（偉大的發現），到1982年之前，所有你們人類嗑進去的藥物都是小分子藥物。而第一個大分子藥物實在82年上市，但在此之前必然有十年的研發時間，也就是在70年代的時候就已經有肯定不止一個公司開始研發這類藥物。
考慮到1952年5月的時候DNA的雙螺旋結構被發現(X-ray)，那生物學在此後的二三十年里確實是飛一般的發展了，要知道大分子藥物的發現和改造是很困難的。為什麼？單從結構的確定來看（就是要證明所做出來的東西就是想要的東西），我們以核磁技術為例：核磁技術在1938年被Isidor Rabi發明，他得到了1944年的諾獎。兩年後Felix Bloch 和 Edward Mills Purcell用這項技術來測定液體和固體的結構，1952年他們得到了諾獎。現在我們用於確定小分子結構的手段往往就是核磁氫譜碳譜和LCMS。而測量大分子結構手段需要更複雜，從核磁技術上來看，它被能應用到生物分子的測量中來可能需要比測量小分子有更高的精確度和靈敏度，這麼說來，再晚幾年才能做得到，而普及起來又要好幾年。這麼算算，在七幾年就有公司開始做生物分子藥物，確實是了不起的事情。
如果這段歷史我扯錯了，還請指出...
上面扯遠了...

回到這個折線圖，雖然到了2000以後大分子藥物數量貌似多起來，大有和小分子藥物分庭抗禮之勢，但從歷史積累和當年上市個數來看，那是遠遠比不上的。從圖上看出來，小分子藥物的上市在1996年打了一針雞血以後逐步回落到正常水平，每年上市藥物數量已經趨向平穩。而實際上近十幾年FDA每年批准上市的藥物數量總歸是在三十來個最多四十個左右。例如這是2013年的報告：NEJM — FDA New Molecular Entity Approvals 2013。
目前無論是小分子藥物的研發或者是大分子藥物的研發流程，基本上形成了較為規範的模式，詳情請看藥物是如何發明的？。既然流程相對固定，那隻要做生物葯的公司越來越多投入越來越大，那生物葯的發展也會在到達瓶頸之前得到高速的發展。雖然從這折線圖裡看到貌似看不到這種趨勢。

上面的倒數幾句話還隱藏了我的另一個意圖，那就是：小分子藥物的發展到達了一個平台期（瓶頸），每年發展速度已經固定在一個區間，難以突破。這不單是體現在每年新葯上市的個數浮動在某個區間，更要命的是，醫藥研發企業每年投入越發龐大，而成果卻無什突破（單從個數來看）。不過從治療疾病的種類來看，確實也是有進步的，我猜在某個時期，小分子藥物的研發從技術手段、研發程序、指導思想、儀器設備等等亂七八糟的因素會累積起一個革命點，然後不從量而從質上有一個突破。此外孤兒病也在此次革命中得到關注和治療...
由於處在平台期，小分子藥物被趕上或超越也就是時間問題，不過這並不是說小分子藥物就沒前途了，只不過說這類藥物開始穩步前進，而不是加速前進。不過從總量上來講，想超越小分子藥物市場，too early man, too early...

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再來看看這個：lonza.com 的頁面

在09年的時候，人們發現在研的藥物種類比較。化學藥物（小分子）佔到62%的樣子，而剩下百分之三十五的都是大分子藥物。這說明什麼？大分子藥物研發飛速增長呀...當然不是說小分子藥物的研發總量就下降了，實際上是整個市場在擴大，而驅動力很多來自於大分子藥物的增長...

最後來看看這個趨勢報告：Pharma Market Trends 2010

從大公司的角度來講，小分子藥物的研發始終是重點，不過關注點一點一點的往生物葯挪呀。真是

妻不如妾呀，咳咳，我錯了...
而中型的公司對生物葯的關注也慢慢增加，不過很緩慢，專心致志做化葯呀...
最後，那些以生物技術有限公司作為結尾的公司卻是另外一番景象，他們的大部分精力都擺在生物葯上，包括了抗體和各種用於治療的蛋白質... 而我們在各種工業園裡看到最多的醫藥企業除了五百強還有啥？沒錯，就是***生物技術有限公司。雖然手頭上沒有確切數據，不過這些大中小型企業可真讓生物藥物的發展欣欣向榮呀...

說到這裡，讓我想起來一個講座：之前去安捷倫總部參觀的時候，他們的副總（萊安娜？）給我們介紹了安捷倫的業務。其中說道現在生物葯（大分子藥物，各種蛋白，疫苗，單抗啥的）的發展越來越快。目前小分子藥物的年銷售是四五百億美元（？不確定）而生物葯只有百來億？預測到2020年左右，小分子藥物銷售會達到六百億的樣子，而生物葯會達到三百億，而到了本世紀中期，2050年左右，這兩個分類將會持平，都會有六百億的樣子。當然這只是預測。所以說今後的幾十年內，大分子藥物的市場佔有率會越來越高。後來我問了她一個問題，問她會不會覺得化學葯會消失，因為生物葯發展的如此迅猛。她說：她覺得不會，因為至少一些需要長期服藥的藥物大概不會都是大分子藥物，畢竟口服問題還沒解決，所以不會消失... 我對這種觀點深以為然，因為我就是搞化學藥物的...

最後的猜測：如果有誰可以搞出一套通用的能解決大分子藥物口服問題的方法，相信他離諾獎也不遠了，並且日本人已經做出來可以口服的丙肝疫苗了，至少在老鼠身上試驗是成功的，真期待呀... 對於化學藥物來說，他們應該不會消失，而是繼續蓬勃發展，市場還是廣闊的...
創新總在小公司啊，雖然領導潮流的是五百強們...

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@Kyoukai 最後補充一點日本人口服丙肝疫苗的事情：
Oral administration of genetically modified Bifidobacterium displaying HCV-NS3 multi-epitope fusion protein could induce an HCV-NS3-specific systemic immune response in mice

文章我是下下來過，不過我不是本專業的也沒大看懂，如果有機會能聽到作者做的報告的話，相信能學到更多（從我的角度來講）。希望有誰能解讀一下這篇文章...

文章我是下下來過，不過我不是本專業的也沒大看懂，如果有機會能聽到作者做的報告的話，相信能學到更多（從我的角度來講）。希望有誰能解讀一下這篇文章...
從文章發表來看，雖然我覺得口服疫苗是很牛逼，但他們把這篇文章發表在Vaccine這本IF=3.5左右的雜誌上而不是CNS之類的雜誌上，說不定其中的研究是不是有些什麼問題，或者說是不是之前已經有人做過類似的事情而我們太無知，還是說這本雜誌就是疫苗領域最高期刊了？
總得來說，這個東西還是很厲害的呢...= v =...

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@黃石君在評論里說Sovaldi能徹底消除丙肝...
我震驚了一下，隨即想：有可能么...
於是乎找了一點Sovaldi的資料。
傳送門： gilead.com 的頁面

SOVALDI is a hepatitis C virus (HCV) nucleotide analog NS5B polymerase inhibitor indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) infection as a component of a combination antiviral treatment regimen.

上圖是Sovaldi的使用方式...

上圖是Sovaldi的使用方式...
看起來對於4型丙肝都是有效的，並且聯合用藥三到六個月的治療周期其實對於丙肝病人來講也還好，不錯不錯...干擾素和利巴韋林么，果斷的黃金組合么...
此外，這個葯確實牛逼啊，能治癒服用藥物的90%的病人，可謂藥到病除呀...
如此像仙丹靈藥的東西，我想不會如此完美吧...
懷著黑心，我果斷調查了Sovaldi的價格...
嗯，仙丹果然要有仙丹價呀，重磅炸彈呀炸彈...
這藥物一天一片，一片$1000... 請注意前面那個貨幣符號，不是軟妹幣，而是$$$...
一天1000，十天10000，一月30000，三月90000，半年180000... 這可是美刀...
治療一月可買寶馬，治療半年即換豪車...
如果是軟妹幣的話，治療三月五十幾萬還不算稅！
嗯，這個藥物的療效真心好...
唉，這個藥物的價格真心高...
坐等專利過期...
重磅炸彈呀炸彈...

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評論區 @韓鍋提出一個問題：

大分子藥物相對於小分子藥物有什麼優勢呢？

我在想... 我擦，這個... 可以開另外一題了... 雖然開了也不會有人關注...
既然被捧場了，那我就略做粗淺描述吧，個人觀點，未必就對...

其實在我看來最大的優勢是我幹得了的事情你幹不了，你幹得了的事情我乾的好...
但是請不要誤解，這個所謂優勢未必是大分子藥物相對與小分子藥物的優勢，也有可能反過來的。
如果非得要說的話，他們兩者治療的領域貌似重疊部分不是很大（我不確定），所以多數情況是，我做到的你做不到...

既然是扯淡，那我就扯開一點：
我們是怎麼研發新葯的呢？這已經在相應的問題有過回答，不知道是不是我...
keep this idea in mind，當我們發現一個疾病有相應的內源性因子的時候，我們第一個想法是什麼呢？
如果是我的話，我就會想：我擦，模仿之！
原因在於，這個內源性因子（無論是蛋白質也就是大分子，抑或是小分子）能引起或者治療某個疾病，那我們不找它麻煩還找誰？所有的進步都是從模仿開始再有創新的，至少我是這麼認為... 所以如果發現的這個東西是個小分子，那我們很有可能做出來的藥物是小分子，反之亦然...
上述只是代表了其中一些情況，當然也有別的情形，但是這個會比較好理解... 簡單來說就是模仿對象大就做大的，小就做小的...
具體到一些例子：
比如 @黃石君提出的Sovaldi

這個小分子藥物是丙肝病毒RNA聚合酶抑製劑，它是個前葯，經過代謝後成為活性分子和RNA聚合酶NS5B結合。由於它長得跟尿嘧啶一個鳥樣，NS5B認不出它是姦細，就把它當作友軍了，後果可想而知...扯遠了...

這個小分子藥物是丙肝病毒RNA聚合酶抑製劑，它是個前葯，經過代謝後成為活性分子和RNA聚合酶NS5B結合。由於它長得跟尿嘧啶一個鳥樣，NS5B認不出它是姦細，就把它當作友軍了，後果可想而知...扯遠了...
所以你可以看到結合於這個酶上面的分子長得都比較小，因為結合位點就這麼大，沒辦法...

另一個例子是GLP1受體激動劑：
GLP1受體是GPCR B家族受體，特徵是有一個大的膜外端和7個跨膜螺旋，具體來說它大概張這樣：

這張圖來自已發布的文章：Siu,
F. Y.; He, M.; de Graaf, C.; Han, G. W.; Yang, D.; Zhang, Z.; Zhou, C.; Xu, Q.;
Wacker, D.; Joseph, J. S.; Liu, W.; Lau, J.; Cherezov, V.; Katritch, V.; Wang,
M. W.; Stevens, R. C., Structure of the human glucagon class B
G-protein-coupled receptor. Nature 2013,499 (7459), 444-9.
紫色和藍色部分就是受體本身，很巨型，結合口袋很大，所以他的內源性配體GLP1，就是綠色那段多肽，也很大，目前上市的GLP1R激動劑都是這種多肽...
對於這種情況，我們不是不想找到小分子，而是確實很難找，當然也不是沒找到，不過成不了葯，上不了市...

上面兩個例子就是典型的我做得到，你做不到類型...
也有你做得到我做的好的類型，例如長期服藥的話還是化學藥物較好，因為可以吃不用打針；或者現在某些單抗對腫瘤的治療效果要比一些小分子抗腫瘤藥物要好，至少不用在殺死腫瘤細胞前殺死病人...
我就不舉例了...

當然不同種類的大分子的目的是不一樣，比如說vaccine是用來刺激免疫系統達到預防疾病的目的，上述GLP1同類物是為了治療糖尿病的，單抗類也是通過免疫系統來治療疾病的，比如說腫瘤... 由於機制和目的不一樣（例如你不能讓一個小分子藥物來刺激免疫系統來預防乙肝或者乳腺癌或者說長期吃一個大分子藥物來治病），所以比較起來也困難，或者不應該這樣籠統的比較，至少我貌似不具備此項功能...
不好意思喵...

以上...

確實是個很有意思的問題。排名第一的答案主要描述了大分子葯和小分子葯的前景，但是似乎並沒有回答題主的問題，即為什麼現代葯主要是小分子葯。

我現在在美國一家生物技術公司做藥物研發，大分子小分子以及中間大小的分子（比如各種大環）都有所涉及，因此對這個問題稍微有些了解，試著用通俗的話來講講。

要了解這個問題，首先需要現代藥物研發最重要的手段，那就是」碰運氣「，也就是」篩選「。要進行」篩選「，首先你要有一個篩子，其次要有一個庫，裡面有足夠的東西讓你篩，然後你要知道庫裡面的這些東西是什麼，長什麼樣，最後被你篩出來的東西你要能夠大量生產。當然現在已經有一些新的手段，但是歷史上，特別是製藥業蓬勃發展的90年代，篩篩大法是絕對的主流。

所謂的篩子，其實就是基於各種疾病指標的實驗，包括target binding, phenotypic, in vitro, in vivo等等，也就是說你把你的分子（不管大小），丟到這些實驗里去看有哪些有效果。
所謂的庫，就是一個分子的library。對於小分子來說，由於有機合成在上個世紀70-80年代的突飛猛進，導致了大量複雜、穩定、帶有雜環等原來很難合成的分子的出現，而NMR,LCMS等檢測手段的進步也導致了很多天然產物的分離成功，對這些天然產物全合成的研究又促進了其他類型的分子的合成，因此到90年代，各個製藥公司的分子庫里已經存在了大量的小分子（以上百萬記）。雖然說蛋白質，DNA，RNA等生物大分子在製藥方面的研究也起步於70-80年代，比如基因重組技術在1973年就出現，對生物工程技術至關重要的PCR技術直到1983年出現，但是由於人類當時對千千萬萬的生物大分子的結構和功能完全不了解，事實上即使是現在也是一知半解，比如人類基因組，蛋白質組，已經其他各種七七八八的組學在當時完全還沒有影子，而且生物分子的合成和分離也要比小分子困難的多，所以人們當時基本上還沒有辦法用生物大分子進行篩選，有的一些主要也是基於已知的功能，比如胰島素。

有意思的是，生物技術的發展導致了一些重要的疾病指標和靶點的發現，從而使得各大製藥公司能夠使用手中上百萬的小分子對這些疾病和靶點進行篩選，進而導致了90年代新葯的大爆發。值得一提的是，雖然說小分子庫到現在還在逐年增長，但是分子類型和多樣性的增加速度在逐年減小，促進新型小分子葯開發的，主要還是新的靶點和疾病指征的發現，也就是說，大多數大公司其實是在用新的篩不停地篩選舊的庫，以期原來沒有被篩出來或者已經篩出來的分子有新的藥物作用。

最後是生產問題，小分子相對來說易於合成和純化，而且formulation一般來說比較簡單且容易控制，而大分子除了合成和分離較麻煩，由於大分子的作用強烈依賴於它們的立體構型，而這些分子的立體構型有很容易在外界條件變化的情況下被改變導致其失效，因此對formulation的控制非常嚴格，稍微有點不同就會產生非常嚴重的後果。有些大分子藥物比如胰島素和一些抗體（胰島素確切來說不算大分子），甚至需要冷藏來保存和運輸，導致成本增加。這些問題加上大分子藥物不能口服，大大地限制了大分子藥物的市場和與小分子藥物的競爭力。因此在當時很多疾病的藥物市場一片空白的情況下，絕大多數的製藥公司都會把精力放在小分子藥物的研發上。

如今，由於不少小分子藥物的專利懸崖到來，而小分子庫又沒有顯著的更新，加上許多新型的疾病顯現出一些靶點是小分子藥物無法作用的，比如一些蛋白質-蛋白質相互作用，由於作用面積較大，單個小分子無法有效干擾，而利用大分子藥物比如擁有類似作用面的蛋白質來干擾卻特別有效。因此大分子葯肯定是會越來越流行的。而口服的問題雖然還沒有解決，但是已經有許多新型的藥物輸送技術在開發中，相信不遠的將來一定會有這方面的技術來解決這個問題。

總之我認為小分子葯作為製藥科技發展初期的成果，肯定能夠在未來相當長一段時間內繼續在一些常規疾病中起到極其重要的作用，但是由於其缺乏特異性的自身缺陷，以及越來越高的篩選、合成壁壘，逐漸會在一些重大疾病（比如癌症）中退出舞台，被大分子葯和更先進的治療手段取代，比如單抗和免疫療法。

一個是大分子的東西不好做，技術上有難度，另一方面大分子吸收不如小分子快

簡單來說，小分子藥物便於製成口服製劑以及便於化學合成

大分子藥物很大一部分現在主推核酸蛋白藥物。先說蛋白質在酸鹼不好溫度不好的條件下都會變異，空間結構的改變藥物就會失去效果，甚至轉換成毒藥。人胃酸ph在1左右，所以口福蛋白質一直是研究熱點。而且蛋白質藥物不易保存運輸，對加工生產轉運造成困難。 RNA特別容易被降解，因為空氣中到處都是rna酶。

而且大分子藥物不容易進入細胞內，體內傳輸容易被降解，因此現在新型的學科：drug delivery就是在改善問題的。

很多藥物靶點在大腦，大分子很難穿過血腦屏障，所以目前的中樞神經藥物基本都是小分子；很多藥物靶點在細胞內，大分子也很難進入細胞；大分子生產成本高；大分子往往要注射，那樣的風險比口服要高，也不如口服藥方便

現在的小分子藥物一部分是很早的時候做出來的，還能用。另外一部分就是化學合成的，化學合成的東西，分子量都不會太大。
近幾年也發展出了一批生物葯，銷量都非常不錯，例如那幾個單抗類藥物，這些藥物應該能代表未來的藥物研發方向。

因為吃了葯得讓他容易吸收啊！

簡單來說，小分子是伴隨化學的進步發展起來的，大分子是伴隨分子、細胞生物學的進步發展起來的。小分子藥物現在遇到了很大的瓶頸，未來大分子是主角，其實現在就是

有些問題小分子解決不了了，再加上現在的蛋白表達、純化等相關技術日漸成熟，人們就開始尋找治療某些疾病（比如腫瘤、病毒感染等）更有效的大分子藥物。小分子和大分子都不是萬能的，將來不存在誰取代誰的問題。

工業上易於生產，臨床上可以滿足需要，價格上患者可以承受。

2006年美國零售藥物前十沒有一個是大分子，2011年只有阿達木單抗（雅培生產）能進前十，而且是第十。結果這貨現在是世界第一，另外世界前十的藥物有七八個是大分子藥物。
做化葯的以後可能比不上做生葯的啦，不過國內起步還晚，能挺很長時間。

我覺得小分子容易透過細胞膜，容易被吸收啊，容易結晶提純啊。

小分子成藥性更好，分子量越大，藥物在體內的吸收就越難。另一方面，一般情況下分子結構小，靶向性（與特定靶點結合）會較好。

明顯現在的發展大方向是生物葯啊

另外一部分就是化學合成的，化學合成的東西，分子量都不會太大。