詳解丨James Allison和Tasuku Honjo獲2018諾貝爾生理或醫學獎
James P. Allison（左）與Tasuku Honjo（右）
2018年諾貝爾生理或醫學獎在瑞典卡洛琳斯卡醫學院揭曉，MD安德森癌症中心免疫學系主任、腫瘤免疫治療平台主任
James P. Allison
教授以及日本免疫學家、京都大學教授
本庶佑
（Tasuku Honjo），以表彰他們在人類腫瘤免疫治療方面做出的貢獻。
James P. Allison（左）與Tasuku Honjo（右）。圖片引自：http://www.ascopost.com
James P. Allison
（1948年8月7日生），MD安德森癌症中心免疫學系主任、腫瘤免疫治療平台主任。1985年加州大學伯克利分校的免疫學教授和腫瘤研究實驗室主任；2004年move到紐約市的紀念斯隆-凱特琳癌症中心（MSKCC），擔任Ludwig腫瘤免疫治療中心主任；2012入選HHMI研究員；2012年move到MD安德森癌症中心。他還是美國科學院院士、美國微生物學會和美國科學促進會的成員，此前還擔任過美國免疫學會主席。已獲得過的大獎包括：生命科學突破獎（2014）、
唐獎（2014與本庶佑合得）
、拉斯克臨床醫學獎（2015）、
復旦-中植科學獎（2016與本庶佑合得）
、沃爾夫醫學獎（2017）等。
據維基百科介紹，James P. Allison11歲時，母親因為罹患淋巴瘤去世，他的兄弟在2005年死於前列腺癌。
關於James P. Allison對腫瘤免疫的貢獻主要是：第一，率先提出了免疫檢查點（immune checkpoint）的概念；第二，最早在小鼠實驗中證明CTLA-4抗體可以增強免疫抑制腫瘤的發生髮展。
關於本庶佑的貢獻，是首次發現
免疫檢查點
PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。
本庶佑
1966年在京都大學醫學院獲得醫學博士學位（M.D.)，並於1975年獲得了醫學化學博士學位（PhD）。 1971年-1974年，他曾擔任華盛頓卡內基研究所胚胎學系和國立衛生研究院兒童健康與人類發展研究所的訪問學者。回到日本後，他於1974年至1979年在東京大學醫學院擔任助理教授，並於1979年至1984年間擔任大阪大學醫學院遺傳學系教授和主任。自1984年以來，他一直是京都大學的教授，2017年成為京都大學高等研究院（KUIAS）的副總幹事和傑出教授。本庶佑2001年當選為美國科學院外籍院士。
James P. Allison與Tasuku Honjo 2014年獲得台灣地區頒發的唐獎
James P. Allison與Tasuku Honjo在2016年獲得復旦-中植科學獎
附BioArt此前關於
PD1-PD-L1的發現歷程的介紹
1992年，日本京都大學教授Tasuku Honjo教授研究組在
The EMBO Journal
雜誌發表文章首次報道並克隆了PD-1（
下圖
），當時PD-1的發現並沒有引起重視，因為大家可能只是認為多發現了一個控制細胞程序性死亡的蛋白而已，而且1992年正值細胞凋亡研究的火熱之年，當時袁鈞瑛老師在Robert Horvitz實驗室已經從線蟲中克隆出了控制細胞凋亡的關鍵基因CED3和CED4。
限於當時的認識和細胞凋亡相關如火如荼開展的時代背景，1992年PD-1的發現很長一段時間並沒有得到太多重視。1999年，當時還在Mayo的陳列平在
Nature Medcine
發表文章報道了B7家族的第三個成員B7-H1
（日後名聲大噪的PD-L1
），研究發現B7-H1與之前報道的B7家族成員不同，它不能夠結合CD28、CTLA-4（cytotoxic T-lymphocyte A4）和ICOS（inducible co-stimulator），但是卻發現能促進IL-10的分泌（下圖
），這項研究中找到了一個對免疫反應發揮負調節作用的蛋白，這一點非常關鍵。
PD-L1出來沒多久，2000年
Tasuku Honjo與哈佛醫學院的Gordon Freeman合作證實了PD-L1能夠與PD-1結合從而抑制T細胞的增殖和細胞因子的分泌，負控淋巴細胞的激活，這一重要工作發表在
The Journal of Experimental Medicine
上（下圖
），比較值得一提的是這篇文章中B7-H1被換成了一個高大上的名字「PD-L1
」（改名其實意味深長，後面幾年陳列平教授繼續使用B7-H1，而Freeman則把PD-L1發揚光大）。
2001年，剛剛獨立的
Gordon Freeman以通訊作者身份在
Nature Immunology
又率先報道了另一個PD-1的配體PD-L2，其功能和PD-L1類似（下圖
）。
故事寫到這，有關PD-1和PD-L1的基礎研究也已經差不多比較清楚了。然而直到
2003年，陳列平研究組在Cancer Research發表文章首次發現在小鼠中使用PD-L1封閉抗體聯合T細胞回輸技術治癒了約60%的患有頭頸癌的小鼠，這項研究第一次成功的在活體內有效的證明了PD-L1的封閉可以作為T細胞免疫治療的一種新方案
（下圖）。
從2003年到2007年，陳列平連續發表多篇文章（包括一篇綜述）又進一步表明PD1和PD-L1抗體封閉技術對腫瘤治療有非常好的效果（
下圖是陳列平在2003年到2007年發表的主要相關文章
）。這些研究都為日後將PD1-PD-L1抗體應用於腫瘤免疫治療奠定了非常重要的基礎，儘管這段時間陳列平仍舊將PD-L1稱為B7-H1。
接下來就是2012年的一篇
New England Journal of Medicine
讓PD-1變成了腫瘤治療領域最熱的靶點，在這篇Merck的PD-1抗體Keytruda的一期臨床試驗中，PD-1抗體針對晚期的非小細胞肺癌的有效率是18%，針對晚期轉移的惡性黑色素瘤的有效率是28%，針對晚期腎癌的有效率是27%。所有入組的患者都是晚期同時各處轉移，可以說是臨床醫生也沒有治療手段的患者，這些數據讓很多科學家和臨床醫生印象深刻，進而進行了更大規模的臨床試驗來證實PD-1抗體的功能。
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